秦漢年間，都尉-王生(陳坤飾)率領王家軍在西域與土匪激戰中，救回一名絕色女子，並帶回江都王府，沒想到這位美女竟是「九霄美狐」小唯(周迅飾)披人皮所變！她的人皮必須靠服用人心維持，所以小唯的追求者-一隻沙漠蜥蜴修煉成的妖，每隔幾天便會殺人將其心取出供奉給小唯享用，以表達對小唯的愛意，江都城也因此陷入一片恐懼之中。而小唯因對王家軍首領王生的勇猛英俊萌生愛意，竟想取代王生妻子佩容(趙薇飾)的地位。

王家軍前統領龐勇(甄子丹飾)武功高強，曾與王生、佩容情同手足，並暗戀佩容，之後佩容嫁給王生，龐勇便辭官出走成為流浪俠士。佩容發現小唯愛戀自己的丈夫，並覺察到她妖的身分，於是暗中求助龐勇，求他救助王生。在龐勇與降魔者夏冰(孫儷飾)的明察暗訪下，「九霄美狐」的真實身份逐漸暴露…….。

一場人妖之間、男女之間與兄弟之間錯綜複雜的情愛誘惑、抗爭、恩怨和生死大戰，在看似和平的表面下，徐徐拉開。以義膽貞妻為首，斬妖情挾龐勇和降魔女俠夏冰為輔的正義力量，付出了慘烈的生死代價，人與妖之間演繹出了一場盪氣迴腸的情義糾葛，結局令人不勝唏噓……。