1949年底國府撤退台灣、正當蔣介石處境最黯淡之際，吳國楨在美國力挺下出任台灣省主席，《時代雜誌》以他為封面人物。

    　吳國楨上任後意氣風發，提出四大新政措施，宣佈起用台籍人士。1950年3月蔣介石任命陳誠出任行政院長。陳誠當初被迫讓出省主席職位給吳，對吳原就有心結，因此陳透過政院各部會欲削減省府職權，兩人的對立遂告表面化。除了與陳誠的鬥爭，吳國楨還要面對以蔣經國為首的特務系統的干擾。吳國楨對特務橫行、踐踏人權，十分憤慨，頻頻向美國官員抱怨。

    　4月11日行政院通過決議，吳國楨請辭照准，遠走美國。次年2月16日，吳國楨接見合眾社記者，談到他與台灣當局的主要爭執，在於「目前（台灣）的政府過於專權。」這些話引起強烈迴響。消息很快傳回台灣，蔣至為惱怒，2月18日自記：「霍華德系報紙，本一向擁護我政府，而今居然以吳之談話為據，題為『警告蔣總統』，開始反對矣。吳之虛偽欺詐，本無氣質之人，惟有絕望。」

    　吳國楨又越洋上書國民大會，痛陳政府六大缺失：（一）一黨專政，國庫通黨庫；（二）在軍中設黨組織及政治部；（三）特務橫行，視法律如無物；（四）人權無保障，台灣成了警察國家；（五）言論不自由，報紙停刊，記者被抓；（六）仿共青團成立救國團，壓迫學生，進行思想控制。這時蔣對吳已是深惡痛絕，日記上開始以「吳逆」稱之。吳國楨對蔣的針貶可謂刀刀見骨，蔣介石當然是聽不進去的。吳國楨從此流亡美國，直到1984年逝世未再踏入台灣一步。

    　追本溯源，蔣介石當初打出「吳國楨牌」是為了爭取美援不得不如此耳。而吳國楨事事仰承美國旨意，乃至挾美以自重，則讓蔣「憂惶不已」。然而導致兩人交惡的關鍵，則是蔣傳位於子的佈局；偏偏蔣經國那一套仿照蘇聯共黨的統治手法，卻是受過西方教育的吳國楨所深惡痛絕的。於是，就像吳國楨生前不只一次說過的：「蔣先生對我的恩惠，我永遠不能忘記。但為了經國，他要殺我，我們之間只好永遠決裂了。」