2006-06-09 00:17:26王建明郭泓志 Go! Go!
抗癌藥物可能可以治療兒童早衰老化症
抗癌藥物可能可以治療兒童早衰老化症
褚志斌 (芝加哥大學博士後研究員)
哈金森-吉爾佛兒童早衰老化症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome、HGPS)是一種在兒童期就會出現老化現象、身體逐漸衰竭的病症，其症狀包含生長遲緩、禿髮、骨質疏鬆、骨頭碎裂、皮下脂肪減少和血管阻塞，大多數在十多歲之前便會因為心血管疾病死亡。全世界這種病的患者不超過50名。1998年，美國一位醫護人員Leslie Gordon的兒子被診斷出有這種疾病，她和他同樣從事醫護工作的先生Scott Berns一起由說國會議員，成立兒童早衰老化(HGPS)症基金會，募集科學家研究，才讓這種疾病被科學界重視。
這種疾病的主因是因為lamin A基因LMNA產生突變。蛋白質lamin A是構成細胞核核膜的主要成分之一。LMNA基因記載(encode)產生lamin A的原生型(precursor)的遺傳密碼。原生型lamin A帶有CaaX片段，這片段會促進法呢基轉移酶(farnesyltransferase)將15個碳長鏈的法呢基脂(farnesyl lipid)加到原生型lamin A的碳酸根端(carboxyl-terminal、C-terminal)的半胱氨酸(cysteine)。加上這種法呢基脂會促進原生型lamin A被帶到內核膜，在那有一種ZMPSTE24酶會將包含farnesylcysteine在內C-terminal的15個胺基酸切除，使其成為有正常功能的lamin A。在兒童早衰老化症病人中，因為lamin A基因產生突變，使其無法被ZMPSTE24切除farnesylcysteine等長鏈，因而使得異常的lamin A堆積在細胞核周圍，產生機型的細胞核。這些細胞合會出現腫塊、起泡、摺皺等，若是早衰病人除了LMNA基因突變外，而缺失ZMPSTE24，則會產生嚴重皮膚病(restrictive dermopathy)。某些只缺失ZMPSTE24酶的病患，會出現和兒童早衰病(HGPS)患相似的下頜末端發育不良症狀 (mandibuloacral dysplasia)。這些只缺失ZMPSTE24病患的細胞，也有畸型的細胞核。
當2003年科學家發現致病原因後，便提出可以利用法呢基轉移酶抑制劑(fernesyltransferase inhibitor、FTI)來治療HGPS。這些病童的細胞，在細胞實驗中以FTI治療，發現可以使畸型的細胞核恢復正常。由於致癌基因ras需要被法呢基轉移酶作用，因此過去早已經開發一些FTI藥物，這些藥物都經過臨床實驗，對人體沒有毒性，不過都沒能有效治療癌症，但是卻提供兒童老化症患者一個希望。
由於缺乏ZMPSTE24酶會有許多和HGPS的症狀，因此加州大學洛杉磯分校(UCLA)的Loren Fong和Stephen Young等人，利用一種缺乏ZMPSTE24的老鼠(Zmpste24-/-)作實驗，試驗一種效果很強的FTI (ABT-100)，研究FTI是否能真正治療HGPS。這種老鼠有發育遲緩、骨質疏鬆、肋椎關節(costovertebral joints)骨裂，且壽命較短(壽命約4-8個月，正常老鼠可活超過24個月)。這些老鼠年紀超過3-4個月後，便會逐漸失去攀附抓緊的能力。研究者將正常老鼠和Zmpste24-/-老鼠各自分成實驗組和對照組，從老鼠5週起，開始在實驗組的飲水中添加FTI ABT-100，劑量是使用之前癌症研究中能有效抑制farnesyltransferase作用的計量。研究者發現FTI治療使得老鼠細胞內的 lamin A從有farnesylated，變成沒有farnesylated。老鼠的發育遲緩主要是根據體重的增加來判斷。雖然FTI使得正常老鼠的體重略微下降，但是卻使得病鼠的體重有效上升。相對於沒有FTI治療的病鼠100%都失去抓緊攀附能力，且100%都有骨質疏鬆碎裂。FTI治療組中，只有約1/3 的老鼠失去抓緊攀附能力，且只有15%的老鼠有骨質疏鬆碎裂。20週後，未治療組中，14隻老鼠有6隻死亡，而FTI治療組中，13隻只有1隻死亡。顯然 FTI對於治療這種和HGPS有類似症狀的Zmpste24-/-老鼠有極佳的效果。
然而，研究者依然保守地警告，實驗中並未能100%治癒這些病鼠，仍有些老鼠產生骨裂和死亡，因而有必要研究是否更高劑量的FTI能產生更佳的治療效果。而且由於這些老鼠是缺乏ZMPSTE酶，而非有LMNA基因突變，因此這些老鼠並不像HGPS兒童早衰老化病童一樣會有心血管疾病。因此需要進一步研究是否FTI真的可以對HGPS有療效。但這研究已經為HGPS病童提供一線曙光。有兩種FTI藥物因為之前研究是否能治療癌症而已經通過臨床實驗上市，分別為lonafarnib和tipifarnib，這使得若欲進行HGPS病童的臨床實驗，短期內便可使用這些無安全顧慮的藥物。本研究亦顯示，一但瞭解疾病致病的分子機制，將使的設計相對應的藥物更為容易，甚至可以就市場上現有藥物中選擇使用。
褚志斌 (芝加哥大學博士後研究員)
哈金森-吉爾佛兒童早衰老化症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome、HGPS)是一種在兒童期就會出現老化現象、身體逐漸衰竭的病症，其症狀包含生長遲緩、禿髮、骨質疏鬆、骨頭碎裂、皮下脂肪減少和血管阻塞，大多數在十多歲之前便會因為心血管疾病死亡。全世界這種病的患者不超過50名。1998年，美國一位醫護人員Leslie Gordon的兒子被診斷出有這種疾病，她和他同樣從事醫護工作的先生Scott Berns一起由說國會議員，成立兒童早衰老化(HGPS)症基金會，募集科學家研究，才讓這種疾病被科學界重視。
這種疾病的主因是因為lamin A基因LMNA產生突變。蛋白質lamin A是構成細胞核核膜的主要成分之一。LMNA基因記載(encode)產生lamin A的原生型(precursor)的遺傳密碼。原生型lamin A帶有CaaX片段，這片段會促進法呢基轉移酶(farnesyltransferase)將15個碳長鏈的法呢基脂(farnesyl lipid)加到原生型lamin A的碳酸根端(carboxyl-terminal、C-terminal)的半胱氨酸(cysteine)。加上這種法呢基脂會促進原生型lamin A被帶到內核膜，在那有一種ZMPSTE24酶會將包含farnesylcysteine在內C-terminal的15個胺基酸切除，使其成為有正常功能的lamin A。在兒童早衰老化症病人中，因為lamin A基因產生突變，使其無法被ZMPSTE24切除farnesylcysteine等長鏈，因而使得異常的lamin A堆積在細胞核周圍，產生機型的細胞核。這些細胞合會出現腫塊、起泡、摺皺等，若是早衰病人除了LMNA基因突變外，而缺失ZMPSTE24，則會產生嚴重皮膚病(restrictive dermopathy)。某些只缺失ZMPSTE24酶的病患，會出現和兒童早衰病(HGPS)患相似的下頜末端發育不良症狀 (mandibuloacral dysplasia)。這些只缺失ZMPSTE24病患的細胞，也有畸型的細胞核。
當2003年科學家發現致病原因後，便提出可以利用法呢基轉移酶抑制劑(fernesyltransferase inhibitor、FTI)來治療HGPS。這些病童的細胞，在細胞實驗中以FTI治療，發現可以使畸型的細胞核恢復正常。由於致癌基因ras需要被法呢基轉移酶作用，因此過去早已經開發一些FTI藥物，這些藥物都經過臨床實驗，對人體沒有毒性，不過都沒能有效治療癌症，但是卻提供兒童老化症患者一個希望。
由於缺乏ZMPSTE24酶會有許多和HGPS的症狀，因此加州大學洛杉磯分校(UCLA)的Loren Fong和Stephen Young等人，利用一種缺乏ZMPSTE24的老鼠(Zmpste24-/-)作實驗，試驗一種效果很強的FTI (ABT-100)，研究FTI是否能真正治療HGPS。這種老鼠有發育遲緩、骨質疏鬆、肋椎關節(costovertebral joints)骨裂，且壽命較短(壽命約4-8個月，正常老鼠可活超過24個月)。這些老鼠年紀超過3-4個月後，便會逐漸失去攀附抓緊的能力。研究者將正常老鼠和Zmpste24-/-老鼠各自分成實驗組和對照組，從老鼠5週起，開始在實驗組的飲水中添加FTI ABT-100，劑量是使用之前癌症研究中能有效抑制farnesyltransferase作用的計量。研究者發現FTI治療使得老鼠細胞內的 lamin A從有farnesylated，變成沒有farnesylated。老鼠的發育遲緩主要是根據體重的增加來判斷。雖然FTI使得正常老鼠的體重略微下降，但是卻使得病鼠的體重有效上升。相對於沒有FTI治療的病鼠100%都失去抓緊攀附能力，且100%都有骨質疏鬆碎裂。FTI治療組中，只有約1/3 的老鼠失去抓緊攀附能力，且只有15%的老鼠有骨質疏鬆碎裂。20週後，未治療組中，14隻老鼠有6隻死亡，而FTI治療組中，13隻只有1隻死亡。顯然 FTI對於治療這種和HGPS有類似症狀的Zmpste24-/-老鼠有極佳的效果。
然而，研究者依然保守地警告，實驗中並未能100%治癒這些病鼠，仍有些老鼠產生骨裂和死亡，因而有必要研究是否更高劑量的FTI能產生更佳的治療效果。而且由於這些老鼠是缺乏ZMPSTE酶，而非有LMNA基因突變，因此這些老鼠並不像HGPS兒童早衰老化病童一樣會有心血管疾病。因此需要進一步研究是否FTI真的可以對HGPS有療效。但這研究已經為HGPS病童提供一線曙光。有兩種FTI藥物因為之前研究是否能治療癌症而已經通過臨床實驗上市，分別為lonafarnib和tipifarnib，這使得若欲進行HGPS病童的臨床實驗，短期內便可使用這些無安全顧慮的藥物。本研究亦顯示，一但瞭解疾病致病的分子機制，將使的設計相對應的藥物更為容易，甚至可以就市場上現有藥物中選擇使用。