2002-01-28 20:52:15弓長
當垃圾堆積如山時...
上圖: 在離開呈桶狀般的蛋白解體(紅色﹔哈﹐還真像垃圾桶) 後﹐ NF-kappa B轉錄因子(綠色)﹐啟動促進腫瘤及腫瘤血管成長之蛋白質表達。下圖: 新藥 PS-341(綠色)﹐阻礙蛋白解體正常功能﹐防止I kappa-B的退化分解及NF-kappa B從蛋白解體釋出。
收集垃圾﹐拋棄癌症?
細胞中有一個名為蛋白解體 (Proteasome) 的垃圾處理器。Proteasome是呈桶狀般的酵素﹐專門吸進一些損壞或短期性蛋白質﹐有負責蛋白質分解處置或再循環的功能。
當美國麻省劍橋一家租用地下室辦公的公司Proscript在1995年宣佈發現一種專以阻礙蛋白解體功能而設計的抗癌新藥時﹐這新藥的概念遭受同業普遍性的懷疑﹐質問除了消滅腫瘤外﹐這新藥是否會對病人有生命上的威脅。但是Proscript公司堅持己見﹐從動物實驗得到令人欣慰的成果﹐最後說服美國國家癌症研究院 (National Cancer Institute NCI) 提供經費贊助新藥 PS-341的臨床測試。前Proscript首席科學家﹐現為美國麻省劍橋Millennium Pharmaceuticals 藥物開發部副總裁 Julian Adams 回憶當時他們的預算十分短缺﹐幾乎不存在。堅持不懈的Proscript 最終受到肯定﹐Millennium 在1999年收購 Proscript ﹐注入大筆急需的研究資金。在去年12月美國血液學學會會議發表的研究顯示﹐在現有多個骨髓癌的臨床測試案例中﹐證明阻礙蛋白解體正常功能是具可行性的抗癌之道。主導第二期臨床測試的波士頓Dana Farber Cancer Institute的腫瘤專家Ken Anderson說在沒有其他有效治療法的比較之下﹐這新方法所帶來的抗骨髓癌活動是具佩服性﹐令人鼓舞的。新藥物的副作用還是存在的爭議﹐休士頓M.D. Anderson癌症中心的Dave McConkey 指出目前對PS-341的複雜機制還不明確了解﹐這還不可以算是抗癌用的魔術子彈。
PS-341之所引入注目的是它全新的治療概念。除了少數的例外﹐抗癌藥物都是針對幾個預測目標 : DNA複製 (如cis-platin), 細胞微管 (如Taxol), 生長訊息途徑 (如Gleevec) 和血管新生 (如endostation) 等。NCI 癌症治療評估計劃的資深研究員 John Wright 認為蛋白解體阻礙劑是一個打擊新抗癌目標的新概念。NCI最終之所以冒險贊助PS-341的臨床測試是因為分解蛋白質的過程 (Proteolysis) 是正常細胞運作的重要環節。2001年諾貝爾醫學生理獎共同得主﹐英國細胞學家 Paul Nurse 說這種孤註一擲的提案會成功是需要運氣的。
PS-341到底如何發揮抗癌的功效? 當蛋白解體正常功能被抑阻時﹐原本會被分解的蛋白質在細胞中積聚。這可能對細胞是致命性的現象﹐因為蛋白質不斷地退化﹐分解﹐循環是細胞中正常的機能。例如週期素蛋白質 (Cyclins) 必須從細胞週期 (Cell Cycle) 中消失﹐細胞才能進入分裂的步驟。Adams原是服務于 Merck & Boehringer Ingelheim的資深醫藥化學家﹐他起初認為PS-341導致週期素蛋白質在細胞內累積﹐停止細胞分裂﹐而阻止腫瘤成長。 PS-341 雖然有此功效﹐但它還有其他消滅腫瘤的途徑。McKonkey 說PS-341最重要的抗癌機制作用可能是抑阻 NF-kappa B。
NF-kappa B為啟動促進腫瘤及腫瘤血管成長之蛋白質表達的一種轉錄因子。
NF-kappa B也阻礙程式化細胞凋亡 (Apoptosis), 造成癌細胞不滅的延續。PS-341 迫使阻礙NF-kappa B 活化的蛋白質 I kappa-B 在細胞內累積﹐進而切斷腫瘤的血液供應和生長上的刺激﹐促使腫瘤最後自行毀滅。在細胞的層面而言﹐蛋白解體正常功能被抑阻後﹐為細胞帶來過多蛋白質累積的壓力負擔。Adams 相信因為無法如正常細胞一般處理過多的蛋白質﹐癌細胞遭 PS-341 的干擾下顯得特別脆弱。這壓力負擔可帶來信息傳導上災難性的混亂﹐最終使腫瘤細胞死亡。未轉型的正常細胞至少能承受短期性的壓力﹐有應變的措施 (Stress Response) 。所以間隔性的用藥劑量﹐如限期性每週一到二次﹐是十分重要的。Adams 解釋間隔的服藥緩衝期是讓病人細胞的蛋白解體有恢復功能的時機﹐蛋白解體抑阻作用保持在80%左右 ﹐給病人可以忍受的適量壓力。上述學說受到從Millennium 贊助Dana Farber中心主導的多項集中臨床測試成果肯定。在五十四名骨髓癌症病人中﹐超過半數有腫瘤萎縮﹐其他多半也有腫瘤停止生長的現象。因為骨髓癌現在還算是無藥方的不治之症﹐這使腫瘤學家十分振奮﹐但還是對成果的評價有所保留。洛杉磯Cedars-Sinai醫療中心骨髓癌計劃的主管 James Berenson 說雖然有了一年前不存在打擊骨髓癌的利方﹐但這可不是使用簡易的藥物。一些服用了 PS-341 的病人在歷盡劇痛的副作用後﹐拒絕持續藥物治療。但受益者還是佔多數﹐由 NCI 與 Millennium 贊助對抗乳癌﹐直腸癌﹐肺癌﹐攝護腺癌等種類不同的癌症之臨床測試﹐現在己在進行中。
就算能控制嚴重的副作用﹐對人體部份與週期性抑阻蛋白解體的長期效應還不為人知。 McConkey 說我們只能在了解部份性抑阻蛋白解體的作用後﹐才能結論說它們為什麼對正常細胞無害。在靈長類的動物實驗才執行三個月而已。現在以確定 PS-341 不是理想的蛋白解體阻礙劑﹐因為此藥毫無分別性地提昇細胞中數以百計的蛋白質數量﹐無視它們是否有抗癌性質。
Millennium 正嘗試開發蛋白解體上游阻礙劑﹐在有用的蛋白質被送到蛋白解體銷毀前﹐標別上讓它們存活下來的命運。如果新藥能對黏附 Ubiquitin到個別蛋白質上的特定酵素有抑阻作用 ( Ubiquitin 鏈標別送到蛋白解體摧毀的蛋白質) ﹐ 這樣理論上就可以只阻止摧毀有直接抗癌功能的蛋白質﹐如抗癌基因產物。
所以說各種程度上抑阻蛋白解體功能的功能已被接受是一種對抗癌症的辦法。但包括 Millennium 在內﹐沒有人確定應用上的最佳方法。Berenson 比喻現況如雖有一塊黃金﹐但還不知如何將黃金打造成一只金戒指。只有在時間上的等待才能告訴我們 PS-341 是否在治療上真正有效﹐但此藥顯示把玩垃圾是可給人成就感的。
圖片及內容整理自 SCIENCE Volume 295, 25 January 2002, page 612-613.
Taking Garbage In, Tossing Cancer Out? By Ken Garber
收集垃圾﹐拋棄癌症?
細胞中有一個名為蛋白解體 (Proteasome) 的垃圾處理器。Proteasome是呈桶狀般的酵素﹐專門吸進一些損壞或短期性蛋白質﹐有負責蛋白質分解處置或再循環的功能。
當美國麻省劍橋一家租用地下室辦公的公司Proscript在1995年宣佈發現一種專以阻礙蛋白解體功能而設計的抗癌新藥時﹐這新藥的概念遭受同業普遍性的懷疑﹐質問除了消滅腫瘤外﹐這新藥是否會對病人有生命上的威脅。但是Proscript公司堅持己見﹐從動物實驗得到令人欣慰的成果﹐最後說服美國國家癌症研究院 (National Cancer Institute NCI) 提供經費贊助新藥 PS-341的臨床測試。前Proscript首席科學家﹐現為美國麻省劍橋Millennium Pharmaceuticals 藥物開發部副總裁 Julian Adams 回憶當時他們的預算十分短缺﹐幾乎不存在。堅持不懈的Proscript 最終受到肯定﹐Millennium 在1999年收購 Proscript ﹐注入大筆急需的研究資金。在去年12月美國血液學學會會議發表的研究顯示﹐在現有多個骨髓癌的臨床測試案例中﹐證明阻礙蛋白解體正常功能是具可行性的抗癌之道。主導第二期臨床測試的波士頓Dana Farber Cancer Institute的腫瘤專家Ken Anderson說在沒有其他有效治療法的比較之下﹐這新方法所帶來的抗骨髓癌活動是具佩服性﹐令人鼓舞的。新藥物的副作用還是存在的爭議﹐休士頓M.D. Anderson癌症中心的Dave McConkey 指出目前對PS-341的複雜機制還不明確了解﹐這還不可以算是抗癌用的魔術子彈。
PS-341之所引入注目的是它全新的治療概念。除了少數的例外﹐抗癌藥物都是針對幾個預測目標 : DNA複製 (如cis-platin), 細胞微管 (如Taxol), 生長訊息途徑 (如Gleevec) 和血管新生 (如endostation) 等。NCI 癌症治療評估計劃的資深研究員 John Wright 認為蛋白解體阻礙劑是一個打擊新抗癌目標的新概念。NCI最終之所以冒險贊助PS-341的臨床測試是因為分解蛋白質的過程 (Proteolysis) 是正常細胞運作的重要環節。2001年諾貝爾醫學生理獎共同得主﹐英國細胞學家 Paul Nurse 說這種孤註一擲的提案會成功是需要運氣的。
PS-341到底如何發揮抗癌的功效? 當蛋白解體正常功能被抑阻時﹐原本會被分解的蛋白質在細胞中積聚。這可能對細胞是致命性的現象﹐因為蛋白質不斷地退化﹐分解﹐循環是細胞中正常的機能。例如週期素蛋白質 (Cyclins) 必須從細胞週期 (Cell Cycle) 中消失﹐細胞才能進入分裂的步驟。Adams原是服務于 Merck & Boehringer Ingelheim的資深醫藥化學家﹐他起初認為PS-341導致週期素蛋白質在細胞內累積﹐停止細胞分裂﹐而阻止腫瘤成長。 PS-341 雖然有此功效﹐但它還有其他消滅腫瘤的途徑。McKonkey 說PS-341最重要的抗癌機制作用可能是抑阻 NF-kappa B。
NF-kappa B為啟動促進腫瘤及腫瘤血管成長之蛋白質表達的一種轉錄因子。
NF-kappa B也阻礙程式化細胞凋亡 (Apoptosis), 造成癌細胞不滅的延續。PS-341 迫使阻礙NF-kappa B 活化的蛋白質 I kappa-B 在細胞內累積﹐進而切斷腫瘤的血液供應和生長上的刺激﹐促使腫瘤最後自行毀滅。在細胞的層面而言﹐蛋白解體正常功能被抑阻後﹐為細胞帶來過多蛋白質累積的壓力負擔。Adams 相信因為無法如正常細胞一般處理過多的蛋白質﹐癌細胞遭 PS-341 的干擾下顯得特別脆弱。這壓力負擔可帶來信息傳導上災難性的混亂﹐最終使腫瘤細胞死亡。未轉型的正常細胞至少能承受短期性的壓力﹐有應變的措施 (Stress Response) 。所以間隔性的用藥劑量﹐如限期性每週一到二次﹐是十分重要的。Adams 解釋間隔的服藥緩衝期是讓病人細胞的蛋白解體有恢復功能的時機﹐蛋白解體抑阻作用保持在80%左右 ﹐給病人可以忍受的適量壓力。上述學說受到從Millennium 贊助Dana Farber中心主導的多項集中臨床測試成果肯定。在五十四名骨髓癌症病人中﹐超過半數有腫瘤萎縮﹐其他多半也有腫瘤停止生長的現象。因為骨髓癌現在還算是無藥方的不治之症﹐這使腫瘤學家十分振奮﹐但還是對成果的評價有所保留。洛杉磯Cedars-Sinai醫療中心骨髓癌計劃的主管 James Berenson 說雖然有了一年前不存在打擊骨髓癌的利方﹐但這可不是使用簡易的藥物。一些服用了 PS-341 的病人在歷盡劇痛的副作用後﹐拒絕持續藥物治療。但受益者還是佔多數﹐由 NCI 與 Millennium 贊助對抗乳癌﹐直腸癌﹐肺癌﹐攝護腺癌等種類不同的癌症之臨床測試﹐現在己在進行中。
就算能控制嚴重的副作用﹐對人體部份與週期性抑阻蛋白解體的長期效應還不為人知。 McConkey 說我們只能在了解部份性抑阻蛋白解體的作用後﹐才能結論說它們為什麼對正常細胞無害。在靈長類的動物實驗才執行三個月而已。現在以確定 PS-341 不是理想的蛋白解體阻礙劑﹐因為此藥毫無分別性地提昇細胞中數以百計的蛋白質數量﹐無視它們是否有抗癌性質。
Millennium 正嘗試開發蛋白解體上游阻礙劑﹐在有用的蛋白質被送到蛋白解體銷毀前﹐標別上讓它們存活下來的命運。如果新藥能對黏附 Ubiquitin到個別蛋白質上的特定酵素有抑阻作用 ( Ubiquitin 鏈標別送到蛋白解體摧毀的蛋白質) ﹐ 這樣理論上就可以只阻止摧毀有直接抗癌功能的蛋白質﹐如抗癌基因產物。
所以說各種程度上抑阻蛋白解體功能的功能已被接受是一種對抗癌症的辦法。但包括 Millennium 在內﹐沒有人確定應用上的最佳方法。Berenson 比喻現況如雖有一塊黃金﹐但還不知如何將黃金打造成一只金戒指。只有在時間上的等待才能告訴我們 PS-341 是否在治療上真正有效﹐但此藥顯示把玩垃圾是可給人成就感的。
圖片及內容整理自 SCIENCE Volume 295, 25 January 2002, page 612-613.
Taking Garbage In, Tossing Cancer Out? By Ken Garber