李牧到朝中任職，約在孝成王二十年（前 246年）以後。這一年，他曾因國事需要調回朝中，以相國身份出使秦國，定立盟約，使秦國歸還了趙國之質子。兩年後，悼襄王繼位。當時，趙奢、藺相如已死，廉頗與樂乘均出走他國，李牧成為朝中重臣。悼襄王二年（前 243年）他帶兵攻取了燕的武遂（今河北徐水縣西）、方城（今河北固安縣南）。此時，泰國迅速地兼併了魏國的大片土地，迫使魏國屈服之後，把主要兵力對向趙國。趙王遷二年（前 234年），秦大將桓（齒奇）攻取趙的平陽（今河北臨漳縣西）、武城（今山東武城縣西），殺趙將扈輒，斬首10萬。三年（前 233年），又帶重兵攻打趙國。趙派李牧為大將軍，大破秦軍於宜安（今河北高城縣西南），桓（齒奇）兵敗潛逃。秦王暴怒，以金千斤，邑萬家購求桓（齒奇）（又稱樊於期）之首。可見此次大勝對秦打擊沉重，而趙得到喘息之機。因功大，李牧被封為武安君。

趙王遷四年（前 233年），秦再度出兵攻趙之番吾（今河北平山縣），李牧出擊，秦軍敗逃，但趙的軍力損失也很大。當時韓、魏已聽命於秦，尾隨秦軍攻趙，李牧為此又向南進軍，抵禦韓、魏的進攻。

趙正遷七年（前 229年），秦國大將王翦大舉攻趙國，率上黨兵卒直下井陘（今河北井陘縣），楊瑞和率河間兵卒進圍趙都邯鄲。趙國派李牧、司馬尚傾全軍抵禦，一直相持到第二年。趙國由於連年戰爭，再加北部代地地震，大面積饑荒，國力已相當衰弱，而更大的憂患還在朝中，昏聵的趙王遷，對那個誣陷過廉頗的秦國間諜郭開寵信不疑。秦國在戰場上不能速勝，便又行反間故計，重金賄賂郭開，使其誣告李牧、司馬尚謀反。趙王遷不作分析，馬上派趙蓖及齊將顏聚取代李牧。李牧為社稷軍民計，拒交兵權，繼續奮勇抵抗。趙王、郭開便暗中窺探，乘其不備之時，加以捕獲殘殺，並罷黜廢免了司馬尚。三個月後，王翦大破趙軍，殺死趙蓖，俘虜了趙王遷及顏聚，攻取邯鄲，滅掉了趙國。

李牧是戰國末年東方六國最優秀的將領。他的無辜被害，使後人無不扼腕嘆恨。胡三省注《通鑒》時曾將李牧的被害與趙國的滅亡聯繫在一起：“趙之所恃者李牧，而卒殺之，以速其亡。”司馬遷在《史記·趙世家讚》中說趙王遷“其母倡也”，“素無行，信讒，故誅其良將李牧，用郭開”。批判趙王遷而遷怒其母，未必妥當，但他的義憤填膺，起著強烈而深刻的教育作用，也是對愛國志士的慰藉。