PPC 治療肝纖維化、肝硬化的新突破
Polyenylphosphatidylcholine (PPC)
龐振宜 藥師
細胞膜的治療 - 多元不飽和磷脂膽鹼(PPC)
美國政府專利局於1994年正式核准PPC內主成分DLPC (Dilinoleoylphosphatidylcholine)為具有預防及治療肝纖維化及肝硬化之功能(專利5,284,835號)，已引起醫學界極大的震撼。在此將簡述PPC近年來的臨床研究結果，探討PPC在預防與治療肝纖維化、肝硬化的重要突破。
肝纖維化、肝硬化與酒精 Fibrosis, Cirrhosis and alcohol
肝臟的疾病，不論是何種因素引起，其結果都是肝臟內的結締組織蛋白質 - 膠原纖維堆積性的增加。其堆積增加的原因，不外乎膠原纖維生化合成上的增加或分解的減少。多元不飽和磷脂膽鹼(PPC)可增加膠原纖維分解酵素的增加、加速膠原纖維的分解，阻止肝臟進展至肝纖維化與肝硬化（Li J. et al. ,1992）。多項的研究都已針對PPC對肝纖維化的作用進行研究。
以狒狒進行的研究證實早先的研究結果(Lieber CS et al. ,1990)。當狒狒每日給予飲酒，即使是提供適當的飲食，其結果仍是發生肝纖維化與肝硬化。這樣的結果在給予添加PPC獲得良好預防的效果。所有的8隻併食PPC的狒狒，發現持續長達6年半的飲酒生涯中全都沒有肝纖維化及肝硬化的現象。相對的未給予補充PPC的狒狒，12隻內高達10隻發生肝纖維化及肝硬化，其差異性是明顯的大不相同。研究也發現一般卵磷脂內含的磷脂膽鹼或單獨的多元不飽和脂肪酸Linoleic acid 並無這些功效(Lieber CS. et al.,1994)。
另一研究(Ma X et al., 1996)也顯示以四氯化碳(CCl4)或人體血清蛋白注射於老鼠身上所引發的肝纖維化；PPC不僅預防發生肝纖維化，更加速先前已產生的肝纖維化的分解。這些研究認為PPC對抗肝纖維化，至少有部份原因是因為增加肝膠原纖維分解酵素所發揮的功效。
另一方面，PPC預防酒精引起的肝損傷是經由抑制Cytochrome P450 2E1(CYP2E1)酵素對肝產生的毒性。持續的飲酒會使CYP2E1酵素上昇，引發過氧化自由基與乙醛的增加，造成肝臟抗自由基防衛系統最重要的物質 - 榖胱甘肽glutathione的排空。CYP2E1也會經由併服的藥物：例如常用的”普拿疼(Acetaminophen)”引發代謝性的毒素增加，造成肝臟急損傷或致癌的發生。PPC明顯的可抑制CYP2E1的活性(Lieber CS, 1999; Aleynik MK et al., 1999)，它不但提供肝臟的保護且對胰臟(Aleynik SI et al,1999)同樣提供強而有力的解毒功效而無須考慮副作用問題的發生。
抗氧化作用 Antioxidant effects
就目前所知，PPC加上其本身含有豐富的多元不飽合脂肪酸 - 亞麻油酸的主要作用機轉是抗氧化作用。PPC已發現有效減緩攝取酒精引起的自由基對肝臟及胰臟的壓力與傷害，同時也降低低密度膽固醇(LDL)的血中濃度，避免動脈粥狀化(Galli C et al:1985, Kesaniemy YA et al:1986)。
新發表的研究文獻 (Aleynik SI, Leo MA, Takeshige U et al., 1999)指出PPC的抗氧化作用主要在於PPC含有40-52%的DLPC (Dilinoleoylphosphatidylcholine)，PPC的抗自由基的功效，可因P PC內所含的DLPC能夠 ”顯著的”抑制因肝癌細胞內花生油烯酸Arachidonic acid引發的自由基得到證明。
新的研究顯示DLPC可刺激肝臟枯否細胞Kupffer cell分泌對肝臟具有保護作用的白介質interleukin-1b量的增加(Oneta CM et al., 1999)，並減少對肝有毒性的α-肝壞死因子(tumor necrosis factor-α)的產生。DLPC如同上述，同時也減低肝脂肪細胞產生膠原纖維並增加膠原纖維分解酵素的活力，減少肝臟纖維化。
PPC也已證實可阻止肝臟損傷是因減少CYP2E1所產生的脂質過氧化的毒性，改善酒精引起的肝細胞的凋亡 (Mi L et al 2000)。
肥胖與脂肪蓄積性肝炎 Obesity and Steatohepatitis
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所有造成非酒精引起蓄積脂肪性肝炎的原因中，肥胖是最常見的原因。已有證明肥胖會產生肝臟疾病的併發症。雖然目前仍未有對非酒精性積脂性肝炎前瞻性的研究，而這些危機並無法如同一般檢驗肝功能的不正常即可預測肝組織的受損的相關性。肥胖明顯增加進展至肝硬化危機的可能，非肥胖的人較少進展至肝硬化。
對於50位肥胖者（體重超過理想體重21-130%），予以住院進行減肥計劃發現這些肥胖者中僅10%肝功能正常。他們之中48%為脂肪肝、26%為脂肪蓄積性肝炎、8%肝纖維化及8%有肝硬化現象(Braillon et al: 1985)。這些與肥胖有關的脂肪肝病人在利用飲食與小腸繞道手術快速減肥後，反而增加引發脂肪蓄積性肝炎的產生。這是由於肝臟內脂肪酸及酮體的堆積增加，相對的也引發自由基嚴重產生的結果(Day CP et al.: 1994)。
另一研究指出肥胖同時也增加肝臟內毒素對肝臟的損傷(Yang et al 1997)。內毒素是由小腸內的格蘭式陰性桿菌細胞壁組成物所產生。它會藉由酒精及其他肝毒素來引起肝臟的損傷。在正常情況下，它們經由肝門脈血液循環吸收後，經由肝臟予以解毒。當肝功能不正常時，清毒作用就會受到干擾而使內毒素的活力大為增加。例如:脂質過氧化增高、cytochrome P-450酵素的去毒能力降低、免疫系統受損等負面作用都將明顯增加。
目前對脂肪蓄積性肝炎的機轉有了新的研究結論(Berson et al:1998)，他認為產生脂肪蓄積性肝炎是要先引發產生過量脂肪的蓄積，然後藉由自由基的氧化壓力造成明顯的脂質過氧化而形成脂肪蓄積性肝炎。這個觀念提供我們對酒精性或非酒精性引起的脂肪蓄積肝炎進展的基本原因的闡述及預防與治療的對策。理想的治療策略將朝向減少脂肪的蓄積與避免激發脂質過氧化造成發炎 – 因為它們是肝纖維化的起始端。
對於有潛在危機的這些人除了要減輕體重外，也要減少曝露於危害肝臟的毒素並藉由給與服用具抗自由基與抗脂質過氧化劑的PPC等物質加以治療。
PPC對肝炎的作用PPC in Hepatitis
1998年發表了一個PPC併用干擾素對於B型、C型肝炎的療效評估。PPC已被發現在病毒性肝炎上可降低肝發炎指數(GPT、GOT) (Niederau et al: 1998)。此臨床研究橫跨歐洲4個國家、32個醫學中心採隨機、雙盲、安慰劑為對照組的標準研究方式。干擾素雖然是這些疾病的標準治療，然而治療後能有效且長期保持正常血清肝炎指數在B型肝炎只有50%，而C型肝炎更只達到20-30%的功效而已。因此對於以干擾素為標準的治療上，顯然是須要尋找更有效的方法來增加治療效果。
這個試驗總共有176人完成整個的研究試驗。所有病患都給予24星期同劑量的干擾素治療，同時隨機給予併服每日1.8公克的PPC或安慰劑來比較。評估有效的定義是以最初治療時的肝發炎指數ALT減少50%以上作為認定。
研究結果顯示PPC可增加C型肝炎對於干擾素的反應(有效率71%，相對安慰劑組為51%)。在24星期停止干擾素治療後，仍持續24星期給予PPC的治療也顯示有效率的持續增加(有效率41%比15%)。這個研究的結果建議PPC在以干擾素治療C型肝炎時是值得建議併用的有效劑。甚至在停止干擾素的治療後，仍然持續它的有效作用。
PPC的保護利益The benefits of protection
處於現代化的生活環境，不幸的，同時也使我們曝露在各種危害身體的環境中。各種的自由基壓力負荷於我們的身體。尋求某一物質以保護我們的器官是重要的，特別是對於那些飲酒、肥胖、糖尿病及常服用止痛劑(NSAIDs)或處於環境汙染毒素下的人群更是重要。已有證據顯示未來他們將處於引起更嚴重疾病的危機。因此更加有理由去進行保護器官的工作。
我們知道那些傳統的藥物甚少有能力提供預防，甚至早期治療這些疾病。聰明的人永遠知道預防甚於治療。幸運的是我們已能由上述的研究得知PPC是一種安全、有效而無副作用的自然保護、修補的利器。良好的保護肝臟、胰臟及胃腸不只是對這些器官本身有益，同時也對我們整個身體的健康相當重要。
人體試驗的進行
PPC目前亦已獲得FDA許可，正進行至少800人的多家醫學中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的治療酒精性肝炎的人體臨床研究。它將解決美國長久以來酒精對健康所帶來的問題(Lieber CS. et al.,2000)。
PPC也將可能是全世界第一個被證明能預防其惡化甚至回復肝臟纖維化與肝硬化的安全化學物質(Lieber CS. et al: Clinical Trial Project No. 5 R01 AA11115-03,1998)。
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