加減來認知“病毒”是怎回事(上篇)
加減來認知“病毒”是怎回事(上篇)
病毒（virus）是由一個核酸分子（DNA或RNA）與蛋白質構成的非細胞形態的靠寄生生活的生命體。它實際上就是由一個保護性的外殼包裹的一段DNA或者RNA，借由感染的機制，這些簡單的生物體可以利用宿主的細胞系統進行自我複製，但無法獨立生長和複製。病毒可以感染幾乎所有具有細胞結構的生命體。第一個已知的病毒是煙草花葉病毒，由馬丁烏斯·貝傑林克於1899年發現並命名，迄今已有超過5000種類型的病毒得到鑒定。研究病毒的科學被稱為病毒學，是微生物學的一個分支。
病毒由兩到三個成份組成：病毒都含有遺傳物質（RNA或DNA，只由蛋白質組成的朊病毒並不屬於病毒）；所有的病毒也都有由蛋白質形成的衣殼，用來包裹和保護其中的遺傳物質；此外，部分病毒在到達細胞表面時能夠形成脂質的包膜環繞在外。病毒的形態各異，從簡單的螺旋形和正二十面體形到複合型結構。病毒顆粒大約是細菌大小的百分之一。病毒的起源目前尚不清楚，不同的病毒可能起源於不同的機制：部分病毒可能起源於質粒（一種環狀的DNA，可以在細胞內複製並在細胞間進行轉移），而其他一些則可能起源於細菌。
病毒的傳播方式多種多樣，不同類型的病毒採用不同的方法。例如，植物病毒可以通過以植物汁液為生的昆蟲，如蚜蟲，來在植物間進行傳播；而動物病毒可以通過蚊蟲叮咬而得以傳播。這些攜帶病毒的生物體被稱為“載體”。流感病毒可以經由咳嗽和打噴嚏來傳播；諾羅病毒則可以通過手足口途徑來傳播，即通過接觸帶有病毒的手、食物和水；輪狀病毒常常是通過接觸受感染的兒童而直接傳播的；此外，愛滋病毒則可以通過性接觸來傳播。
並非所有的病毒都會導致疾病，因為許多病毒的複製並不會對受感染的器官產生明顯的傷害。一些病毒，如愛滋病毒，可以與人體長時間共存，並且依然能保持感染性而不受到宿主免疫系統的影響，即“病毒持續感染”（viral persistence）。但在通常情況下，病毒感染能夠引發免疫反應，消滅入侵的病毒。而這些免疫反應能夠通過注射疫苗來產生，從而使接種疫苗的人或動物能夠終生對相應的病毒免疫。像細菌這樣的微生物也具有抵禦病毒感染的機制，如限制修飾系統。抗生素對病毒沒有任何作用，但抗病毒藥物已經被研發出來用於治療病毒感染。
關於病毒所導致的疾病，早在西元前二至三個世紀的印度和中國就有了關於天花的記錄。但直到19世紀末，病毒才開始逐漸得以發現和鑒定。1884年，法國微生物學家查理斯·尚柏朗發明了一種細菌無法濾過的篩檢程式（尚柏朗篩檢程式，其濾孔孔徑小於細菌的大小），他利用這一篩檢程式就可以將液體中存在的細菌除去。1892年，俄國生物學家德米特裏·伊凡諾夫斯基在研究煙草花葉病時發現，將感染了花葉病的煙草葉的提取液用燭形濾器過濾後，依然能夠感染其他煙草。於是他提出這種感染性物質可能是細菌所分泌的一種毒素，但他並未深入研究下去。當時，人們認為所有的感染性物質都能夠避過濾除去並且能夠在培養基中生長，這也是疾病的細菌理論（germ theory）的一部分。
1899年，荷蘭微生物學家馬丁烏斯·貝傑林克重複了伊凡諾夫斯基的實驗，並相信這是一種新的感染性物質。他還觀察到這種病原只在分裂細胞中複製，由於他的實驗沒有顯示這種病原的顆粒形態，因此他稱之為contagium vivum fluidum（可溶的活菌）並進一步命名為virus（病毒）。貝傑林克認為病毒是以液態形式存在的（但這一看法後來被溫德爾·馬里帝茲·斯坦利推翻，他證明了病毒是顆粒狀的）。同樣在1899年，Friedrich Loeffler和Paul Frosch發現患口蹄疫動物淋巴液中含有能通篩檢程式的感染性物質，由於經過了高度的稀釋，排除了其為毒素的可能性；他們推論這種感染性物質能夠自我複製。
20世紀早期，英國細菌學家Frederick Twort發現了可以感染細菌的病毒，並稱之為噬菌體。隨後法裔加拿大微生物學家Félix d'Herelle描述了噬菌體的特性：將其加入長滿細菌的瓊脂固體培養基上，一段時間後會出現由於細菌死亡而留下的空斑。高濃度的病毒懸液會使培養基上的細菌全部死亡，但通過精確的稀釋，可以產生可辨認的空斑。通過計算空斑的數量，再乘以稀釋倍數就可以得出溶液中病毒的個數。他們的工作揭開了現代病毒學研究的序幕。
在19世紀末，病毒的特性被認為是感染性、可濾過性和需要活的宿主，也就意味著病毒只能在動物或植物體內生長。1906年，哈里森發明了在淋巴液中進行組織生長的方法；接著在1913年，E. Steinhardt、C. Israeli和R. A. Lambert利用這一方法在豚鼠角膜組織中成功培養了牛痘苗病毒，突破了病毒需要體內生長的限制。 1928年，H. B. Maitland和M. C. Maitland有了更進一步的突破，他們利用切碎的母雞腎臟的懸液對牛痘苗病毒進行了培養。他們的方法在1950年代得以廣泛應用於脊髓灰質炎病毒疫苗的大規模生產。
另一項研究突破發生在1931年，美國病理學家Ernest William Goodpasture在受精的雞蛋中培養了流感病毒。1949年，約翰·佛蘭克林·恩德斯、湯瑪斯·哈克爾·韋勒和弗雷德里克·查普曼·羅賓斯利用人的胚胎細胞對脊髓灰質炎病毒進行了培養，這是首次在沒有固體動物組織或卵的情況下對病毒進行的成功培養。這一研究成果被約拿斯·索爾克利用來有效地生產脊髓灰質炎病毒疫苗。
1931年，德國工程師恩斯特·魯斯卡和馬克斯·克諾爾發明了電子顯微鏡，使得研究者首次得到了病毒形態的照片。1935年，美國生物化學家和病毒學家溫德爾·馬里帝茲·斯坦利發現煙草花葉病毒大部分是由蛋白質所組成的，並得到病毒晶體。隨後，他將病毒成功地分離為蛋白質部分和RNA部分。溫德爾·斯坦利也因為他的這些發現而獲得了1946年的諾貝爾化學獎。煙草花葉病毒是第一個被結晶的病毒，從而可以通過X射線晶體學的方法來得到其結構細節。第一張病毒的X射線衍射照片是由Bernal和Fankuchen於1941年所拍攝的。1955年，通過分析病毒的衍射照片，羅莎琳·佛蘭克林揭示了病毒的整體結構。同年，Heinz Fraenkel-Conrt和羅布利·威廉姆斯發現將分離純化的煙草花葉病毒RNA和衣殼蛋白混合在一起後，可以重新組裝成具有感染性的病毒，這也揭示了這一簡單的機制很可能就是病毒在它們的宿主細胞內的組裝過程。
20世紀的下半葉是發現病毒的黃金時代，大多數能夠感染動物、植物或細菌的病毒在這數十年間被發現。1957年，馬動脈炎病毒和導致牛病毒性腹瀉的病毒（一種瘟病毒）被發現；1963年，巴魯克·撒母耳·布隆伯格發現了乙型肝炎病毒； 1965年，霍華德·馬丁·特明發現並描述了第一種逆轉錄病毒；這類病毒將RNA逆轉錄為DNA的關鍵酶，即逆轉錄酶，在1970年由霍華德·特明和大衛·巴爾的摩分別獨立鑒定出來。1983年，法國巴斯德研究院的呂克·蒙塔尼耶和他的同事弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西首次分離得到了一種逆轉錄病毒，也就是現在世人皆知的愛滋病毒（HIV）。其二人也因此與發現了能夠導致子宮頸癌的人乳頭狀瘤病毒的德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森分享了2008年的諾貝爾生理學與醫學獎。
只要有生命的地方，就有病毒存在；病毒很可能在第一個細胞進化出來時就存在了。病毒起源于何時尚不清楚，因為病毒不形成化石，也就沒有外部參照物來研究其進化過程，同時病毒的多樣性顯示它們的進化很可能是多條線路的而非單一的。分子生物學技術是目前可用的揭示病毒起源的方法；但這些技術需要獲得遠古時期病毒DNA或RNA的樣品，而目前儲存在實驗室中最早的病毒樣品也不過90年。有三種流行的關於病毒起源的理論：
逆向理論（Regressive theory）：病毒可能曾經是一些寄生在較大細胞內的小細胞。隨著時間的推移，那些在寄生生活中非必需的基因逐漸丟失。這一理論的證據是，細菌中的立克次氏體和衣原體就像病毒一樣，需要在宿主細胞內才能複製；而它們缺少了能夠獨立生活的基因，這很可能是由於寄生生活所導致的。這一理論又被稱為退化理論（degeneracy theory）。
細胞起源理論（有時也稱為漂蕩理論）：一些病毒可能是從較大生物體的基因中“逃離”出來的DNA或RNA進化而來的。逃離的DNA可能來自質粒（可以在細胞間傳遞的裸露DNA分子）或轉座子（可以在細胞基因內不同位置複製和移動的DNA片斷，曾被稱為“跳躍基因”，屬於可移動遺傳元件）。轉座子是在1950年由巴巴拉·麥克林托克在玉米中發現的。
共進化理論：病毒可能進化自蛋白質和核酸複合物，與細胞同時出現在遠古地球，並且一直依賴細胞生命生存至今。類病毒是一類RNA分子，但不被歸入病毒中，因為它們缺少由蛋白質形成的衣殼。然而，它們具有多種病毒的普遍特徵，常常被稱為亞病毒物質。類病毒是重要的植物病原體。它們沒有編碼蛋白質的基因，但可以與宿主細胞作用，利用宿主來進行它們自身的複製。人類丁型肝炎病毒具有和類病毒相似的RNA基因組，也不能生成自己的蛋白質衣殼，但卻能夠利用乙型肝炎病毒的衣殼。因此，丁型肝炎病毒是一種缺陷型病毒，需要乙型肝炎病毒的幫助才能夠進行複製。
這些依賴於其他種類病毒的病毒被稱為“衛星病毒”，它們可能是介於類病毒和病毒之間的進化中間體。朊病毒是具有感染性的蛋白質分子，不含DNA或RNA。朊病毒會導致綿羊感染羊搔癢症或牛感染牛海綿狀腦病（俗稱“瘋牛病”），也會使人獲患庫魯病（Kuru）和克雅二氏病。
雖然缺乏核酸，朊病毒依然能夠複製，這是因為在生物體記憶體在與朊病毒具有相同序列但結構不同的正常蛋白質，而朊病毒可以使這些正常蛋白質的結構發生變化，轉化為朊病毒，這樣新產生的朊病毒又可以感染更多的正常蛋白質，使得朊病毒越來越多。雖然朊病毒與病毒或類病毒本質完全不同，但朊病毒的發現進一步提高了該理論的可信性，說明病毒可能進化自能夠自我複製的分子。
利用電腦來分析病毒和宿主DNA的序列資訊，可以對不同病毒之間的進化關係有更好的瞭解，而且可以有助於發現現代病毒的祖先。至今這類分析還沒有能夠決定哪一種理論是正確的。而且不大可能所有的病毒都來自同一祖先，不同的病毒很可能是通過一種或多種機制在不同的時期產生。
對於病毒到底是一種生命形式，還是僅僅是一種能夠與生物體作用的有機結構，人們的觀點各不相同。有人將病毒描述為處於“生命邊緣的生物體”，因為它們像其他生物體一樣擁有基因、能夠通過自然選擇而進化並且能夠通過自行組裝來完成複製。
然而，雖然病毒含有基因，但它們沒有細胞結構，而細胞被認為是生命的基本單位；而且，病毒沒有自身的代謝機制，需要通過宿主細胞來替它們完成複製繁殖，因此它們不能夠在宿主細胞外進行繁殖（雖然屬於細菌的立克次氏體和衣原體也具有同樣的缺陷）；被接受的生命形式是利用細胞分裂來進行繁殖的，而病毒是自發地在細胞內進行組裝的，類似於晶體的自發生長過程。
雖然病毒是否是一種生命形式，目前還沒有定論，但病毒在宿主細胞內的自組裝方式對於研究生命起源具有一定啟示意義，有一種假說就認為生命是起始於有機分子的自組裝。
病毒的形狀和大小（統稱形態）各異。大多數病毒的直徑在10-300納米（nm）。一些絲狀病毒的長度可達1400nm，但其寬度卻只有約80nm。大多數的病毒無法在光學顯微鏡下觀察到，而掃描或透射電子顯微鏡是觀察病毒顆粒形態的主要工具，常用的染色方法為負染色法。
一個完整的病毒顆粒被稱為“病毒體”（virion），是由由蛋白質組成的具有保護功能的“衣殼（Capsid，或稱蛋白質外殼）”和被衣殼包被的核酸組成。形成衣殼的等同的蛋白質亞基稱作次“蛋白衣”或“殼粒”（capsomere）。有些病毒的核衣殼外面，還有一層由蛋白質、多糖和脂類構成的膜叫做“包膜”（envelope，又稱外套膜），包膜上生有“刺突”（spike），如流感病毒。衣殼是由病毒基因組所編碼的蛋白質組成的，它的形狀可以作為區分病毒形態的基礎。通常只需要存在病毒基因組，衣殼蛋白就可以自組裝成為衣殼。但結構複雜的病毒還會編碼一些幫助構建衣殼的蛋白質。與核酸結合的蛋白質被稱為核蛋白，核蛋白與核酸結合形成核糖核蛋白，再與衣殼蛋白結合在一起就形成了“核衣殼”。病毒的形態一般可以分為以下四種：
螺旋形
螺旋形的衣殼是由殼粒繞著同一個中心軸排列堆積起來，以形成一個中空的棒狀結構。這種棒狀的病毒體可以是短而剛性的，也可以是長而柔性的。具有這種形態的病毒一般為單鏈RNA病毒，被研究得最多的就是煙草花葉病毒，但也有少量單鏈DNA病毒也為螺旋形；無論是哪一種病毒，其核酸都通過靜電相互作用與衣殼蛋白結合（核酸帶負電而衣殼蛋白朝向中心的部分帶正電）。一般來說，棒狀病毒體的長度取決於內部核酸的長度，而半徑取決於殼粒的大小和排列方式。用於定義這種螺旋形態的參數有兩個：amplitude和pitch，前者即直徑，而後者是指殼粒環繞一周後所前進的距離。
正二十面體形
大多數的動物病毒為正二十面體或具有正二十面體對稱的近球形結構。二十面體具有
包膜型
一些病毒可以利用改造後的宿主的細胞膜（來自細胞表面的質膜或細胞內部的膜，如核膜及內質網膜）環繞在病毒體周圍，形成一層脂質的包膜。包膜上既鑲嵌有來自宿主的膜蛋白也有來自病毒基因組編碼的膜蛋白；而脂質膜本身和其中的糖類則都來自宿主細胞。包膜型病毒位於包膜內的病毒體可以是螺旋形或正二十面體形的。
無包膜的病毒在宿主細胞內完成複製後，需要宿主細胞死亡並裂解後，才能逸出並進一步感染其他細胞。這種方法雖然簡單，但常常造成大量非成熟細胞死亡，反而降低了對宿主細胞的利用率。而有了包膜之後，病毒可以通過包膜與宿主的細胞膜融合來出入細胞，而不需要造成細胞死亡。流感病毒和愛滋病毒就採用的是這種策略。大多數的包膜型病毒的感染性都依賴于包膜。
複合型
與以上三類病毒形態相比，複合型病毒的結構複雜得多，它們的衣殼既非完全的螺旋形又非完全的正二十面體形，可以有附加的結構，如蛋白質組成的尾巴或複雜的外壁。有尾噬菌體和痘病毒都是比較典型的複合型病毒。
有尾噬菌體在噬菌體中數量最多，其殼體由頭部和尾部組成，頭部呈正二十面體對稱，尾部呈螺旋對稱，頭部和尾部之間通過頸部相連。此外噬菌體的尾部還附著有一些尾鞘、尾絲和尾釘等。其頭殼中包裹著噬菌體的基因組，而尾部的各個元件則在噬菌體感染細菌的過程中發揮作用。
痘病毒是一種具有特殊形態的體形較大的複合型病毒。其病毒基因組與結合蛋白位於被稱為擬核的一個中心區域。擬核被一層膜和兩個未知功能的側體所圍繞。痘病毒具有外層包膜，包膜外有一層厚的蛋白質外殼佈滿整個表面。痘病毒的形態有輕微的多態性，從卵狀到磚塊狀都有。
擬菌病毒（mimivirus）是目前已知最大的病毒，其衣殼直徑達400nm，體積接近小型細菌，且表面佈滿長達100nm的蛋白質纖維絲。在電鏡下觀察到的擬菌病毒呈六邊形，因此推測其衣殼應為二十面體對稱。
與一般的細胞生物的遺傳物質為雙鏈DNA不同的是，病毒的遺傳物質（即病毒基因組）可以為DNA或RNA，可以為單鏈或雙鏈。從目前已發現的病毒來看，更多的是RNA病毒；其中，植物病毒多為單鏈RNA病毒，而噬菌體多為雙鏈DNA病毒。不同病毒的遺傳物質中的基因結構也各不相同，它們之間的差異性比動物、植物或細菌中任何一個生物域內物種間的差異性都要大。
病毒的核酸可以是環狀的，如多瘤病毒，或線狀的，如腺病毒。核酸的種類與其所呈現的形狀無關。在RNA病毒中，病毒體中的核酸常可以分裂為多個區段，這種狀態被稱為“分段”（segmented）。其中的每一段常常編碼一個蛋白質，並且這些區段通常位於同一個衣殼中。但每一個區段並不一定要在同一個病毒體中才能使病毒整體具有感染性，雀麥花葉病毒（Brome mosaic virus）就是一個例子。
病毒的核酸可以是單鏈或雙鏈，也與核酸的種類無關。雙鏈的病毒核酸是由兩條互補配對的核酸鏈所組成，如同一個梯子。而單鏈的病毒核酸是一條沒有配對的核酸鏈，如同一個梯子從中間被分成兩邊的其中一邊。一些病毒，如肝病毒科中的部分病毒，其核酸部分為單鏈，部分為雙鏈。
其核酸為RNA或單鏈DNA的病毒，其核酸鏈可以被分為正義鏈或反義鏈，這種劃分取決於其與病毒mRNA是否互補。正義病毒RNA與病毒mRNA等同，因此可以被宿主細胞直接用於翻譯。反義病毒RNA與病毒mRNA互補，必須通過RNA聚合酶合成正義病毒RNA後，才能夠進行翻譯。單鏈DNA的情況與RNA相似，“編碼鏈”（與病毒mRNA互補）為反義鏈（−），而“非編碼鏈”為正義鏈（+）。
不同病毒的核酸的大小差別很大。最小的病毒基因組分子量只有106道爾頓，編碼4個蛋白質；最大的病毒基因組則有108道爾頓，編碼超過100個蛋白質。RNA病毒的基因組通常比DNA病毒來的小，這是由於其複製過程有更高的錯誤率，使得RNA病毒的大小有上限。如果超出這一上限，複製後的RNA病毒基因組會出現錯誤，使得導致病毒無功能或無競爭力。為了彌補這一缺陷，RNA病毒通常將自己的核酸分成多個分子，每一個分子就是一段基因組，這樣也就降低了複製過程中的錯誤率。相比而言，由於DNA病毒具有保真度較高的複製酶，降低了複製的錯誤幾率，因而其基因組也就更大。
病毒的遺傳變異可以有多種機制。“遺傳漂變”（genetic drift）是其中之一，即病毒DNA或RNA上單個堿基的突變。大多數這樣的單點突變是無義的（或者說是沉默的），因為它們沒有導致所編碼的蛋白質發生變化；但有一小部分突變可能會引起進化上的優勢，如產生對抗病毒藥物的抵抗力。抗原漂移（antigenic shift）是另一種病毒基因組的主要變化，是由遺傳重組或基因重排所導致的。當流感病毒發生抗原轉移後，可能會導致瘟疫。RNA病毒常常以准種（quasispecies）的形式或大量同種但基因組核苷酸序列存在微小差異的病毒的形式存在。這樣的准種是自然選擇的主要目標。
分段的基因組具有進化上的優勢：同一種病毒的不同的病毒株中的分段基因組可以進行重排，重排後產生的後代病毒具有不同於上一代的獨特的特徵。這種基因重排又被稱為“病毒的性交”（viral sex）。
遺傳重組是一條DNA鏈斷裂後重新連接到另一條不同DNA分子末端的過程。遺傳重組可以在病毒感染細胞的同時發生。對病毒進化的研究結果顯示，在已研究的各種病毒中，重組發生得極為頻繁。而且，無論是RNA病毒還是DNA病毒，重組的發生都是非常普遍的。(續)