世界上有許多藥廠和生物科技公司在開發新藥，可是只有十分之一的新藥最後能上市販售，其他九成的藥物都因為具有毒性或是藥效不佳而被下令終止。藥物研發公司一直夢想能擁有一種能在人體試驗之前就能預測藥物毒性的方法，而如今倫敦皇家學院(Imperial College London)的科學家初步實現了這一種願望。

目前的毒性研究大多是對動物施予藥物後，對某些特定器官做病理分析，並且研究器官內某些特定基因和蛋白質在特定時間點的變化。然而，基因和蛋白質的變化，並不一定會導致生理受影響，因為生物體內有恆定性(homeostasis)，生物體會試著去調控其它基因和蛋白質表現，來中和那些特定基因的變化。

倫敦皇家學院的科學家認為，與其耗費心力分析藥物對基因的影響，不如直接研究餵食過藥物的動物的尿液和血清，因為尿液和血清收集了來自各個器官的代謝物，也就擁有藥物對生物體各個器官影響的綜合資訊。因此只要能夠知道某些特定已知毒物對生物體各器官的影響，再搜集餵食這些特定毒物的動物的尿液和血清，然後分析這些尿液和血清中的各種代謝物，就有可能把特定代謝物的變化和特定器官的病理狀態相連結。如果這些已知毒物還進一步有人體病理資料，甚至可以進一步將老鼠實驗中尿液和血清代謝物的資訊，與人體毒性相對應。一旦有了這種資訊，未來只要將新開發的藥物餵食動物，收集其尿液和血清，分析其代謝物，就能快速預測新藥對人體的毒性，篩除不良者，只針對有希望的少數藥物進行人體實驗，而不需要將每一種新藥都進行漫長的動物和人體實驗。如此可以節省龐大的經費。

基於上述邏輯，五年前，包含Bristol-Myers Squibb (BMS)和Pfizer在內的六家藥廠與皇家學院合作組成新陳代謝毒性分析合作計畫COMET(Consortium for Metabonomic Toxicology)。這些藥廠資助皇家學院，希望利用上述理論，建立一個毒物新陳代謝效應的資料庫，以供預測新藥毒性之用。皇家學院的科學家將超過一百種的已知毒性物質，對老鼠餵食不同劑量，然後將老鼠的尿液和血清利用核磁共振磁譜分析NMR(nuclear magenetic resonance spectroscopy)，再將磁譜上的各個鋒(peak)和現存資料庫中已知或未知代謝物特有的鋒(peak)做比對。他們已經建立一個稱為未知物分類密度重疊CLOUDS(Classification of Unknown by Density Superposition)的軟體來做這個比對。他們再將老鼠各個器官的切片送去做病理分析，以便確認NMR的結果。其結果發表於2003年的 Analytica Chimica Acta，研究結果指出，這種方法對於未知藥物，針對肝臟毒性的預測有77%的準確率，針對腎臟毒性的預測則有90%的準確率。這些科學家更在老鼠被餵食毒物質後直到老鼠復原的長期實驗中，於不同時段收集尿液和血清的資料，然後利用統計分析，歸納出毒物對器官造成傷害的正確時間點，供未來預測新藥的毒性強弱之用。

COMET計畫的成功，鼓舞的這些出資的藥廠。他們已經於去年底再度和皇家學院簽約合作，啟動COMET II的新計畫。這個計畫不但延續第一代的COMET，更要在血清和尿液資料外，加進基因和蛋白質的變化資訊，以便對生物體整體新陳代謝變化有更完整的掌握，以求能做出更準確的毒性預測。

不過美國食品藥物局主管藥物與毒性的David Jacobson-Kram對此不抱樂觀。他指出，老鼠藥物實驗並無法提供完整的資訊來預測人體對該藥物的可能副作用。以抗憂鬱藥為例，許多抗憂鬱藥物近來被發現會增加服藥者自殺的傾向。然而，藥廠卻不可能在老鼠藥物實驗中模擬出這種副作用。不過這種資料庫與軟體，對於開發新藥應該有許多正面幫助，可以剔除許多可能對人體有毒的新藥，節省許多成本。台灣若有意發展藥物研發，應考慮引進相關技術，並自行建立動物實驗與人體新陳代謝反應的資料庫方為上策。

褚志斌　(芝加哥大學博士後研究員)