---漫談組織工程與再生醫學

(圖片1:父與子)

一.背景

現代醫療上所使用的器官取代技術（例如器官移植和洗腎機器等）拯救了許多生命，但他們對患者造成了沉重的負擔，並不是完美的解決之道。工程化生物組織則是量身打造的，又和免疫系統相容，有機會顯著改善器官受損者的生活。它們也可以滿足人們其他的需求，例如當作藥物毒性試驗的「器官晶片」。工程化組織可以有許多形式，從成團或薄層的細胞，到複雜組織的厚層結構，最終的挑戰則是具有功能的完整器官。目前科學家已研發出可替代皮膚和軟骨的組織產品，人造的膀胱、角膜、氣管和血管組織也在進行臨床試驗。

而組織工程是一門整合材料科學、生物技術與臨床技術的新興領域，研究人員使用細胞、支架及誘導性生物分子(生長因子)進行修補或置換因病變或意外造成的受損組織與器官，科學家從胚胎發育與損傷器官的修補過程中，觀察到組織生長是依循著生命藍圖進行有層次、有秩序的組裝，在不同生理條件下，特化成為器官，例如薄膜狀的表皮用來保護身體免於感染物質入侵、管狀的血管用來輸送養分與代謝廢棄體液、層狀結構的角膜必須透光、纖維狀神經細胞藉由神經傳導物質傳遞訊號。近年來，細胞來源已逐漸從成熟細胞轉變為胚胎幹細胞與成體幹細胞，以適當材料製作支架，並以生物反應器放大細胞數量達臨床治療的要求。

此外，結合目前半導體產業的微製程與微機電設計，可發展組織工程與生醫晶片之器官輔助系統。而生醫晶片研究在國際上仍屬初期發展階段，依功能用途來區分，主要可分為兩大類，第一類為檢測型晶片(微陣列晶片)，諸如基因晶片(DNA Micro-array)、蛋白質晶片(protein chip)。第二類為處理型晶片，諸如微流體晶片(Micro-fluidics)及微縮實驗式晶片(Lab-on-a-chip，LOC)。目前以微陣列發展較為成熟。而目前已有的整合性生醫晶片(包括：膠囊內視鏡、非侵入式血糖監測器、穿戴式生醫戒指、遠端照護無線傳輸系統)。另外有些仍處於研發狀態的生醫感測器，如機械式、電子式與光學式等等。國內亦已開發許多生醫晶片，例如CIC CMOS生物感測平台、人工視網膜晶片、醫學美容晶片、生醫音樂晶片等等。

以生醫晶片作為光、電、機械力學等物理性訊號來源，加上組織工程的生物相容性材料與培養細胞融合，將可開啟植入性人工器官及生醫電子義肢之進展，最終達成完美肢體再生之目標。

(圖片2:奈米表面,科學人雜誌No.88,p.63)

二. 研究方向

組織工程是應用生物與工程原理發展活組織的取代物，來修復、維持或改善人體組織的功能，而此取代物將成為病人身體的一部分，對疾病可提供特定的醫療，也就是移植具有功能的人工組織或器官於損傷處，以期能夠達到修復之目的。目前在組織工程與再生醫學這個領域，大致上可分為幾個研究方向：

A.在組織工程方面：

1.大多數的組織都需要血管，而供應血液的困難度一直都限制了組織工程物的大小。所有厚度超過100微米的組織都需要血管系統，因為在組織裡的每一個細胞都必須非常接近微血管，才能吸收氧氣和養分。在過去幾年裡，人們已經發明出一些新的方法，可以在組織內、外創造血管。許多技術是源於對內皮細胞的環境需求有更多的了解，以及能將材料塑造成非常微小的先進能力。

2.引導胚胎幹細胞一致分化成所需的細胞類型，必須模仿胚胎幹細胞複雜的天然微環境，並達到最佳分化條件，並找到合適的訊號組合。而取自病人自體並重新具有胚胎幹細胞能力的細胞，可以成為建構組織結構的理想材料。

3. 器官和組織發育以及細胞正常運作時，細胞和周圍環境間訊號的交換十分複雜，在結構中提供合適環境也十分重要。要產生能夠執行預期功能的組織，必須盡可能複製該組織的基本生物性質是非常重要的。因此組織中的微細構造和細胞間相對位置，在組織工程的構造中也必須重新創造出來，才能複製出所需的功能。

4.使用生醫系統晶片及微機電的訊號控制功能，結合細胞培養技術，跨越生物－機電界面之信息傳遞，發展新一代的生醫電子式義肢。

B.在再生醫學方面：

1. 改變血管的生長與功能，可以治療癌症以及異常血管系統之疾病，例如動脈粥狀硬化、糖尿病視網膜病變以及濕型老年性黃斑退化(濕型AMD)。因此可使血管恢復正常的藥物或技術，對於控制造成液體蓄積(水腫)的疾病，以及需要創造並維持正常血管系統運作的組織工程與再生醫學，都能派上用場。
2. 若能控制人類傷口的情況，誘導傷口重新啟動胚胎發育模式的癒合過程，或許可以再生出較大部位的肢體。例如蠑螈在受傷後幾小時內傷口會閉合，但不會形成傷疤，並且細胞會互相傳送信號，幾天內傷口會展開重建過程。

而哺乳類動物的胚胎皮膚受傷癒合時，並不會形成傷疤，而是完美再生出皮膚，顯示隨皮膚發育成熟，細胞會趨向纖維化反應。雖然此差異可能反映了纖維母細胞的改變，但更有可能是因胞外傷口環境信號的改變，而影響了纖維母細胞的行為。

3. 末梢神經的特異功能與再生長

直至晚近，都認為神經周緣細胞不過是一層包裝組織而已，它的唯一功用是擔任神經元的支撐與電信號的絕緣。但現在已了解到，它們還擔任了供應營養的主要角色，並控制了穿透神經細胞膜的內外離子的擴散。因此，它具有調節神經脈衝逐一引發的速度，甚至於還可達到抑制痙攣發作的程度。這種痙攣是由於大腦中神經脈衝胡亂散播所引起的。它們還可能在「記憶」方面扮演重要的角色，也可能還擔任了「直流電流」的傳導角色。這直流電流是再生過程中的一個重要因子，更是神經組織癒合或修補中不可或缺的部分。

4.了解各種組織發育和創傷癒合的過程中，生長因子及細胞外分子在特定時期的濃度和組合，研究發育中的組織和再生的傷口裡基因與蛋白質之間的交互作用，而做出模仿人體自身修復和發育的組織。

(圖片3:微製程,科學人雜誌No.88,p.63)

三. 研究主題

從上述的研究方向中，有許多主題值得探討：

1.在軟組織的應用層面上，以人工微血管與神經再生工程為主

細胞會對來自鄰近細胞和四周具有支持作用的細胞外間質的化學訊號做出反應。對成長環境中表面形狀和質地的機械性刺激，細胞也會有所反應。例如以奈米溝槽模擬某些組織中天然基質的形狀，提供內皮細胞機械訊息，來影響細胞的形狀、移動速度和増生，形成一個類似微血管的網絡。

隨著組織工程日益進步，細胞培養技術日益成熟。以內皮細胞植覆做為血管表面之研究方興未艾，而血管快速內皮細胞化，可以增加人工血管暢通性。而新的研究主題則嘗試利用血管生長因子在各種類型的組織工程產品上進行血管再生。
2.在器官層面上，發展植入性人工器官與器官輔助裝置

為了控制可植入式器官輔助裝置內的血管形態，先在矽模板上以微製程蝕刻出所要的血管排列。在以矽模版塑型且具生物相容性的聚合物支架上植入內皮細胞來包覆人工血管壁，細胞則培養在支架的管道中。將有「血管」的支架或培養的細胞層層交錯堆疊，各層之間隔著奈米多孔膜，可使細胞就近取得血液供應的氧氣與養分。

在組織工程器官中，常需要血管的長入。其作法為在組織工程的支架材料中同時塗佈促進血管形成的生長因子，期望藉由生長因子的控制釋放能使血管在適當地方與時機形成。另外亦可結合生物物理性訊號，如模仿特定器官之共振頻率、或提供特定之電磁場與不同波長之光照能量，除了血管新生之外，可更加完整地重組人工組織與器官之微結構。

3. 從傷口修復到肢體再生的潛力上，纖維母細胞為再生反應之領航員

纖維母細胞是動物結締組織中最常見的細胞，也負責合成並維持細胞外間質。在傷口癒合過程中，一開始的發炎反應會先刺激凝血機制，並在傷口上形成一層暫時性表皮，接著纖維母細胞會移至傷口處，進行細胞分裂並分泌膠原蛋白，這時轉化生長因子(TGF-β)也會刺激更多膠原蛋白的分泌，細胞外間質的成分和結構於是改變，在晚期便形成了疤痕。

然而，如果傷口進行再生反應，早期的發炎反應較輕微、TGF-β分泌也較少，當纖維母細胞移至傷口處時會形成芽基，這群細胞類似幹細胞，具有分化能力，可以經由纖維母細胞提供的定位訊息，進一步決定要如何在傷口處分化新生的細胞，以達組織器官的再生。

4. 從整體生理運作觀點來看，細胞間訊息的溝通與傳遞方式仍是一大重點

詹姆士華生：「神經科學尚未出現相當於DNA雙螺旋結構的突破，因為了解了DNA的結構，我們才得以瞭解染色體儲存資訊的方式，及那些資訊的性質。」

華生以為從結構研究可得訊息儲存方式；從相反的角度觀之，研究訊息傳遞和溝通方式，亦可描繪出組織中微結構所代表的生理意義。

除了目前已知的分子生物學與生化學中的蛋白質、核酸與第二信使之外，生物物理學中的生物力學波、生物電磁場與生物光子等，亦有待進一步研究。這部分可整合生醫微機電晶片的研究，來建構適當的細胞－組織與微環境間之通訊模型。

結合生物物理與生物化學的詮釋，可以更清楚地拼湊出細胞與細胞間、細胞與組織間的通訊藍圖，亦可整合病患個人之全身性生醫電子訊號量測與生化檢驗數值參考指標，針對各種不同生理病理狀況與疾病階段來進行調整，甚至結合基因工程學圖譜解碼之研究來做個體化之分析。如此方能於組織工程與再生醫學領域，提供個人化、客制化的需求，亦如同中國傳統醫學的整體觀點，達成生命與周邊微觀、巨觀環境之和諧運作。

(圖片4:Hox基因調控,科學人雜誌No75,p.52)

四. 結論

再生與重建科技是現代醫學的夢想，當中涉及了先端的分子生物學、生物物理學、神經訊息學與臨床醫學等跨領域整合。隨著多重脈衝測得精細光譜應用於生理訊號的頻譜分析，將開創化學信號外的細胞物理訊息溝通模式，而石墨微晶體當引領生醫電子從矽晶半導體走向以碳為主的類生物結構。

而工程化組織是由細胞、具生物活性的化學物質和無機支架材料所構成，必須接受FDA的嚴格分析。結合奈米技術、幹細胞生物學、系統生物學、外科醫學和組織工程學的研究，兼顧組織培養之細胞、支撐細胞生長所需的支架和改善細胞生長微環境的訊息因子，方能設計出當前許多人需要的先進器官替代品。

藉由組織工程的研究，從人工微血管與神經再生工程，到植入性人工器官與器官輔助裝置，可以在疾病的急性期或緊急的時刻給與病人救助。而在接下來的修復與復健過程中，從傷口修復到肢體再生，就必須借助誘導多能性幹細胞(iPS cell)之分化及纖維母細胞的定位訊息，並且達成以混合藥物的方式取代反轉錄病毒或修飾後的腺病毒來防止腫瘤形成。對於早期形成的斷肢疤痕與機能喪失已久的器官，則可以生醫電子式義肢(例如人工視網膜)來改善病患之生活品質。而這當中整體生理運作的完整性與組織結構的搭配，仍須深入了解和適當調控細胞間的訊息溝通與傳遞。

隨著後工業時代與後現代思維的來臨，世界對於生命觀看的角度逐漸由整體走向部分，而量子物理與分子生物化學等技術的開展，更讓原本的細胞學進入了奈米級的微觀世界。面臨破碎的生命與宇宙，我們應如何再次建構並重組出理想的國度，勢必藉助當今最尖端的生物科技與最古老的生命智慧。

從細胞層面的誘導和分化、組織層面的修復與建構、器官層面的競合與群聚，到統整資源分布與訊息傳遞的循環與神經內分泌系統等，無論由任何環節介入，整體生理與社會的和諧性都是健康所要追求的長遠目標。


五. 參考文獻

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