前言
NSAIDs 廣泛用於疼痛及骨骼肌
肉的治療，雖然NSAIDs 相當有效，
但會造成胃潰瘍及出血的危險性。為
了減少前述的危險性，選擇性COX-2
抑制劑於1999 年被引進且快速被廣
泛運用。
所有非選擇性的NSAIDs藥物會產
生血小板抑制作用，但aspirin是唯一被
證實可以降低心血管相關疾病（冠心
病）。有4個初級預防試驗綜合分析顯示
aspirin可以明顯降低15 %的心血管疾病
及30 %的MI（myocardial infarction）發
生率。
最近the third US preventive
services task force 支持低劑量的
aspirin 作為冠心病患高危險群的初級
預防，aspirin 可以降低25 %的再發性
MI 或是血栓形成。美國心臟病學院及
美國心臟協會實用指南建議長時間低
劑量（75 至325 mg）的aspirin 作為
冠狀動脈病人的次級預防。隨著非
aspirin 的NSAIDs 藥物使用率增加，
發現這些藥物可能使病人冠狀動脈心
臟疾病的危險率增加。
NSAIDs藥理作用機轉
NSAIDs藥理作用機轉是抑制COX
（cyclooxygenase）、prostaglandin G/H
synthase、牽涉到arachidonic acid的氧化
及prostaglandin合成，COX至少有2個異
構型分別為COX-1 及COX-2 。COX-1
enzyme幫助維持腎臟、胃腸道及血小板
的正常生理狀態，COX-2 enzyme是經由
各種調節者所誘導包括： cytokine 、
endotoxins、growth factors。COX-2會促
使arachidonic acid產生PGI2，PGI2會誘
導發炎而導致疼痛腫脹及不適感，PGI2
也是一種強效的血管擴張劑並且會抑
制血小板的凝集。
非選擇性NSAIDs具有COX-1抑制
劑的優勢，如aspirin抑制COX-1的能力
比抑制COX-2的能力強170倍。Aspirin
是藉由不可逆的乙醯化（acetylates）及
抑制COX-1 作用而達到血小板的抑
制。相對地， 其它非選擇性NSAIDs
（naproxen、ibuprofen）則可逆性結合
COX-enzyme而產生短暫可逆性的血小
板抑制作用。
Aspirin及其它非選擇性的NSAIDs
藥物與COX-1具有抗血栓作用。此特性
導致胃腸的毒性包括造成出血的危
險，為了減少這些副作用於是選擇性
COX-2抑制劑被開發出來治療發炎及
疼痛。這些製劑不會產生抗血栓作用，
但可能會增加心血管不良作用，特別是
心肌梗塞的危險性會增加。
非選擇性NSAIDs 與心血管疾病
相關性
Rofecoxib 對於GI 的研究VIGOR
（ rofecoxib gastrointestinal outcoms
research study）被發佈對心血管有不良
作用。
NSAID 與心血管疾病相關性

以8076位風濕性關節炎病人作研
究， 對病人年紀在50 歲以上給予
rofecoxib和naproxen做比較，將最近有
心血管事件或是服用aspirin的病人排除
在外，研究GI毐性相對危險性，實驗結
果卻意外發現服用rofecoxib要比服用
naporxen有較高的心肌梗塞發生率（0.4
%對0.1 %）。
Celecoxib長期使用於風濕性關節
炎病人的安全性研究CLASS（celecoxib
longterm arthritis safety study）發現，選
擇性COX-2抑制劑celecoxib和使用非選
擇性NSAIDs（ibuprofen、diclofenac）
其發生心肌梗塞的比率是相同的。
針對8059位骨關節炎或是有風濕
性關節炎的病人做試驗，以每日＜325
mg的aspirin預防心血管疾病，其中20 %
的病人同時使用NSAIDs及celecoxib對
於發生心肌梗塞及心血管疾病的比率
相同。Mukherjee et al 從VIGOR 及
CLASS試驗中完成另一項資料分析，比
較每年發生心肌梗塞的比率在安慰組
病人是0.52 %，而rofecoxib及celecoxib
則增為0.75 %及0.8 %。
分析來自23個rofecoxib的臨床試驗
2800位病人的資料，心血管事件為試驗
終點，比較rofecoxib、安慰劑組或是非
選擇性的NSAIDs（不包括naproxen），
發生血栓的危險性，發現rofecoxib比
naproxen 高， 學者將結果歸因於
naproxen的保護作用，而不是rofecoxib
引起的損害。
在5435位參與rofecoxib骨關節炎的
臨床試驗中，rofecoxib及許多非選擇性
的NSAIDs曾被報告過有心血管血栓的
個案發生。在心血管的危險性方面，
rofecoxib、非選擇性的NSAIDs和安慰劑
組之間並沒有不同處。
COX-1抑制劑與心血管疾病相關
性
三個回溯性對照組研究已檢測出非
選擇性的NSAIDs對於心臟血管有危險
性但naproxen有保護作用的證據。
一個研究以新澤西州醫療輔助計劃
資料庫比較NSAIDs藥物在4425位住院
病人發生MI的比率，以17700病人當對
照組，發現使用NSAIDs病人和對照組
一樣具有相同心肌梗塞的危險性，而
naproxen會有意義的降低心肌梗塞。
第二個研究由英國所主導的檢驗病
人服用naproxen治療風濕性關節炎所引
起急性心血管栓塞事件（例如：MI、突
發性死亡、中風），比較血栓形成之前
的1年內不給naproxen及血栓形成前30
天內給naproxen，發現naproxen對於血
栓形成的危檢性有下降趨勢。
第三個研究由加拿大所主導，以65
歲以上曾發生MI或因MI住院病人，比
較naproxen和其它NSAIDs藥物用於續
發性心肌梗塞的預防，研究發現使用
naproxen者有降低心肌梗塞的現象。
另一個後續研究評估181441位在
tennessee 的醫療輔助計畫中使用非
aspirin之NSAIDs的病人，病人的年紀和
性別與未使用aspirin的NSAIDs對照組
相仿，研究重點為因心肌梗塞住院或冠
心病死亡。與先前討論的研究相反，此
研究不能証明naproxen有心臟保護作用
假說。直接比較ibuprofen與naproxen對
於MI的危險性，發現使用naproxen的組
別其發生率較低，此研究結果不知道是
因naproxen的保護作用或是iburofen的
有害作用。因此建議非aspirin 的
NSAID 與心血管疾病相關性
9
NSAIDs，包括naproxen不該被用來作為
心臟保護作用。
另一個研究以48584位住院的心
肌梗塞病人，在出院時有1.5 %病人給
非aspirin的NSAIDs藥物，74.5 %病人服
用aspirin，而4.3 %病人接受aspirin加上
其它NSAIDs藥物，有19.6 %沒接受上述
藥物治療當作控制組。最初研究結果是
以出院1年內病人死亡率和控制組作比
較，結果只服用NSAIDs藥物其危險率
（hazard ratios，HR）是0.77，而服用
aspirin藥物是0.81，併用兩種藥物時HR
為0.78。綜合其結果可知，NSAIDs及
aspirin心臟保護作用整體上看來是相似
的，但合併治療並沒有特別的好處。
綜合研究証據討論
由於NSAIDs藥物被廣泛使用，許
多研究也在文章中討論，藥師可能被要
求對NSAIDs藥物使用做建議。可惜的
是最近這些研究不能提供結論性的答
案。
從VIGOR研究中，心肌梗塞危險性
增高的報告引起了擔心的問題，COX-2
選擇性抑制劑rofecoxib會促進血栓的
形成，這些製劑缺乏抗血小板的作用以
及降低PGI2的形成，而PGI2有血管擴張
及抗血小板凝集特性。
VIGOR的研究以風濕性關節炎病
人為對象，它本身就與心血管危險事件
有關，在研究族群中有不同內在的危險
因子，因而以這類病患作為推測研究，
其結果是不適當的且有誤導之虞。在最
初預防試驗中，從風濕性關節炎高危險
群到低危險性安慰劑組，比較心肌梗塞
的發生率其正確性已出現問題。
23個有關rofecoxib所做的臨床試
驗，病人包括有風濕性關節炎、骨關節
炎、阿茲海默症、背痛的病人，與安慰
劑組做比較，並無法顯示會增加血栓形
成的危險。
因為celecoxib的研究報告還沒有
提及會增加心血管事件，COX-2抑制劑
會增加心血管危險的可能性是存在
的，但資料文獻上未能證實。如果選擇
性COX-2抑制劑會增加心血管疾病是
事實，那麼合併使用aspirin治療作用尚
不清楚。CLASS的試驗中允許aspirin的
使用，並沒有發現celecoxib的使用會增
加心血管危險性的機會。
以健康志願者所做的研究，調查併
用各種不同的NSAIDs 藥物其血清中
thromboxane B2 的濃度影響
（thromboxane B2乃是血小板COX酵素
活性指標，具血小板凝集作用）。當併
用ibuprofen治療時，會拮抗aspirin的血
小板抑制作用，這些發現顯示各種不同
的NSAIDs對於aspirin引起血小板抑制
作用有不同的程度。
Naproxen心血管保護作用，用來解
釋VIGOR的發現是合理的但非結論。
Naproxen 比ibuprofen 或diclofenac 對
COX-1抑制作用強，naproxen抗血小板
作用是可逆的，抑制thromboxane約95
%，抑制血小板凝集約88 %。
上述研究無法評估病人的行為所
產生的影響（例如：抽煙、飲食、運動）
也可能影響病人心血管的危險性。非處
方藥物的服用如aspirin、其它NSAIDs
藥物及草藥也無法被評估，儘管有這些
限制， naproxen 比其它非選擇性
NSAIDs更可能降低心血管的危險性。
NSAID 與心血管疾病相關性
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結論
對許多無法忍受非選擇性NSAIDs
藥物的病人，選擇性COX-2抑制劑提供
一種有效治療疼痛的方法，目前證據並
無法證明這些藥物對於心血管的安全
性，及中止這些藥物使用的正當性。
Naproxen 以及其它非選擇性的
NSAIDs藥物是否有潛在性心血管保護
作用，調查研究必需再進一步查證。若
沒有證據證明naproxen具有心血管保護
作用，naproxen就不該取代aspirin當作
心血管保護作用藥物。
當病人服用非選擇性或選擇性的
COX-2抑制劑治療其他症狀時，若需要
有心血管保護作用，可選擇持續低劑量
的aspirin 或是其它抗血小板的藥物
（ticlopidine、clopidogrel），而類風濕
性關節炎的病人投予選擇性COX-2抑
制劑已確定有較高的心肌梗塞危險性。