在1777年到1786年之間，莫札特寫了4首由長笛、小提琴、中提琴與大提琴等4件樂器演奏的室內樂曲。其中以第1號最為有名。

1777年9月，21歲的莫札特到巴黎旅行，其目的是尋找工作。途中長期滯留位在萊茵河上游河谷北部的曼海姆。當時，普法爾茨選侯國的卡爾4世•菲力普·特奧多爾（1724 - 1799）在曼海姆設置宮廷，其宮廷樂團的樂長，捷克作曲家，小提琴家約翰·斯塔米茨（Johann Wenzel Anton Stamitz，1717－1757）創立曼海姆樂派。卡爾•特奧多爾為宮廷樂團聘請歐洲各地的高水準演奏家與作曲家。這種趨勢，到約翰·斯塔米茨的兒子卡爾•斯塔米茨的時代更達到最盛期。

莫札特長期滯留曼海姆，但他的就職活動失敗，卻甚得曼海姆樂派的影響。交響曲第31號「巴黎」是受曼海姆的交響樂團管樂器編制的影響而譜作的交響曲。曼海姆樂派對古典音樂交響曲之成立貢獻很多。他們把原來的快-慢-快的3樂章架構，加進小步舞曲-中段的第3樂章而改變為4樂章形式，另外在奏鳴曲式、強弱法方面，也給後來的交響曲很大影響。

本來莫札特希望在曼海姆的宮廷樂團中工作，結果沒能成功，但得與樂團中的名長笛演奏家韋恩德霖（Johann Baptist Wendling）結交。韋恩德霖介紹富有且喜好音樂、自己也演奏長笛的醫師德姜(Ferdinand Nikolaus Dionisius Dejean)給莫札特，德姜以200弗羅林請莫札特譜作「3首為長笛的短小又輕快的協奏曲與幾首四重奏曲」。於是莫札特譜作長笛協奏曲第1號、第2號(此曲是改編原有的雙簧管協奏曲)與3首長笛四重奏曲。結果德姜以未依照原訂契約而只給96弗羅林為酬。

其實莫札特並不喜歡長笛。他在1778年2月14日寫給父親的信上說：「一直為不喜歡的樂器寫曲，您知道，我會很厭倦。」雖然真實情形不知道，但是有人以為這是由於當時的長笛還沒有經過改良，因此音程還不安定的原故。也有人認為當時他正因對阿囉意吉雅•韋伯(Aloysia Weber)的戀情而無法寫出預定數量的作品，於是歸罪於長笛。阿囉意吉雅•韋伯是莫札特的妻子康絲坦茲的姐姐，作曲家韋伯的堂姊。1786年左右，他又寫了一首現在稱為第4號的長笛四重奏曲。

長笛四重奏曲第1號 D大調 K,285

(Jean-Pierre Rampal 長笛，Isaac Stern 小提琴，Salvatore Accardo 中提琴，Mstislav Rostropovich 大提琴) https://youtu.be/7raYlj4RTyI

為德姜寫的3首長笛四重奏曲的第1首，在1777年12月25日完成，是4首當中最有名的一首。
第1樂章 快板(Allegro) D大調，4/4拍子，奏鳴曲式。
長笛非常活曜。
第2樂章 慢板(Adagio) b小調，3/4拍子，三段體。
長笛在弦樂器的撥奏上唱出情緒綿綿的悲歌，並直接流入第3樂章。
第3樂章 輪旋曲(Rondo) D大調，2/4拍子，輪旋曲式。
連續出現很有活力的曲趣。

長笛四重奏曲第2號G大調 K,285a
(Jean-Pierre Rampal 長笛，Isaac Stern 小提琴，Salvatore Accardo 中提琴，Mstislav Rostropovich 大提琴) https://youtu.be/OZmpYt77U30
此曲被認為是為德姜譜作的3首長笛四重奏曲之一，而可能是1778年1月到2月之間在曼海姆譜寫。但是沒有留存手稿，在莫札特去世後不久的1792年出版的初稿上，不知為什麼原因，在第1號K,285的第1樂章後，附加兩個樂章而成為3樂章形式，有一部分學者還懷疑此曲的真假。其實此曲只有兩個樂章。

第1樂章 行板 (Andante) G大調，3/4拍子。奏鳴曲式。
在從容的步伐中，長笛與弦樂進行美麗的對話。
第2樂章 小步舞曲節奏(Tempo di Menuetto) G大調，3/8拍子。三段體。
優雅的舞曲風格樂章。

長笛四重奏曲第3號C大調 K. Anh. 171(285b)
(Jean-Pierre Rampal 長笛，Isaac Stern 小提琴，Salvatore Accardo 中提琴，Mstislav Rostropovich 大提琴) https://youtu.be/ndMrv-aV8sM
此曲也被認為是為德姜譜作的3首長笛四重奏曲之一，但也有認為是1782年左右在維也納譜寫者。原因是這作品第1樂章草稿的一部分抱含在歌劇「後宮誘逃」草稿之中，而且其第2樂章與小夜曲「大組曲」K. 361 (370a)的第6樂章同樣的音樂等兩個間接證據。但都不知真相如何。
第1樂章 快板(Allegro) C大調，3/4拍子。奏鳴曲式。
活潑而規模較大的樂章。
第2樂章 小行板(Andantino) C大調，2/4拍子，變奏曲式。
由主題與6段變奏形成的樂章。

長笛四重奏曲第4號A大調 K. 298
(Jean-Pierre Rampal 長笛，Isaac Stern 小提琴，Salvatore Accardo 中提琴，Mstislav Rostropovich 大提琴) https://youtu.be/4SOqcAb0pjA
以前都認為此曲於1778年在巴黎創作，但現在都説是1786年秋天到次年初之間，在維也納作曲。原因是此曲所有樂章的主題都使用當時流行的歌曲，第3樂章還借用當時在維也納大受歡迎的帕伊謝洛（Giovanni Paisiello）的歌劇「勇敢的競演」中詠嘆調的主題。1786年是莫札特創作歌劇「費加洛婚禮」、「布拉格」交響曲的時期，也是他的音樂表現得更有深度、更有廣度的時期，但這首四重奏曲倒是充滿輕快的氣氛。各樂章的主題使用當時流行的旋律，更加強此曲的這種性格。
第1樂章 行板 (Andante) A大調，2/4拍子。變奏曲式。
使用賀夫邁斯達（Franz Anton Hoffmeister）的歌曲「寄語自然」的主題的變奏曲。長笛奏出主題後，接以4段變奏，負責演奏主旋律的聲部逐漸移到低弦。
第2樂章 小步舞曲 (Menuetto) D大調，3/4拍子，3段體。
主題是法國古謠「巴斯迪恩的長鞋」。主部有活潑的節奏，中段是長笛輕快的舞曲。後者的旋律依據法國古老的輪旋曲。

第3樂章 輪旋曲：莊嚴的稍快板(Rondieaoux: Allegretto grazioso) A大調，2/4拍子。輪旋曲式。

是明朗壯麗的終曲。喜歡開玩笑的莫札特，把輪旋曲「 rondeau」故意寫成「Rondieaoux」，更在指示速度的「莊嚴的稍快板」之後，還指定「不要太快，不要太慢，對了對了，友好地，優雅地，以豐富的表情」(ma non troppo presto, però non troppo adagio. Così-così - Con molto garbo ed espressione)。這種例子在圓號協奏曲中也可看到。這是他對至親友人寫的玩笑話，暗示此曲是友情的產品。