幾乎所有的史籍都記載鄭成功是病死的，不同的是他死於什麼病。

如有的記「偶傷寒」；有的說「感冒風寒」；也有的記「驟發顛狂」等。至於後人的猜測就更多了，有的說鄭成功是「由於狂怒而悶窒致死」；有的說是「身染肝郁病症，內傷外感，又缺藥物，終致死亡。」

還有的認為鄭成功是先得咳嗽，再發展成危險的熱病；此外還有說鄭成功得肝病、肺結核病、惡性瘧疾、流感等，甚至乾脆說他是得「奇怪的病」。看來，可以肯定鄭成功最後是得了病，但是，他的病應該並不嚴重，因為據夏琳《閩海紀要》記載，鄭成功病中「尚坐胡床談論，人莫知其病。」汪日昇《台灣外紀》也記載鄭成功可以「日強起登將台，持千里鏡望澎湖」，就在死的那一天，他還「又登台觀望」，然後回書室，請太祖祖訓出，邊閱看邊飲酒。這種狀況，恐怕沒有人會想到鄭成功當天就會死吧？

        首先，暗殺鄭成功是確有其事，恐怕還不止一次。據說，清王朝曾收買鄭軍內部的人來實施暗殺，一次，收買了鄭成功的廚師，計劃在點心中投放孔雀屎來毒殺鄭成功，但這廚師心軟手軟，幾次動手都因膽怯而沒有幹成。經不住內心的折磨，他將此事告訴了父親，其父大罵他忘恩負義，拉著他到鄭成功面前負荊請罪，最後得到了寬恕。此事雖未造成嚴重後果，但反映出對鄭成功進行謀殺的陰謀是存在的。

        其次，鄭成功身邊有急欲置他於死地的人。鄭成功的兒子鄭經生活失檢，令鄭成功十分失望。而他的兄弟子侄輩中，有不少是有職有權的。其中鄭泰長期掌管鄭軍的東西洋貿易，控制著鄭軍的財政大權，擁資數百萬，很得鄭成功信任，但卻對鄭成功不滿，早生二心。鄭成功出兵台灣遇到重重困難時，他袖手旁觀，不予援助；台灣收復後百廢待舉，財政困難，鄭泰卻在日本存銀三十多萬，分文不動。他一心想讓鄭成功在各種困難和打擊下自敗，但卻沒有能夠如願，相反，台灣在鄭成功的努力下形勢一天天好起來，這使鄭泰極其不安，於是極有可能孤注一擲，毒殺鄭成功。

        其三，鄭成功一貫的嚴刑峻法可能促使了謀殺手段的採用。鄭成功平時紀律嚴明，賞罰分明，因此得到了廣大群眾的擁護，但也引起了一部分人的不滿，產生了離心傾向。史書記載說：「於是人心惶惶，諸將解體」；「成功用法嚴，其下常懼誅」；「濫用權威，人多思叛」。這些雖然不全是事實，但確實反映了一些要害問題。鄭成功的執法尚嚴再加上他的性情暴烈，使得一部分人投降了清廷，一部分人逃離了台灣，另一部分人則會支持和參與陰謀篡權，甚至謀劃殺害的活動。

        其四，鄭成功臨死時的狀況完全是毒性發作的症狀。從各種記載可以看出，鄭成功臨死時是十分痛苦的。如夏琳《閩海紀要》說他「頓足撫膺，大呼而殂」；江日昇《台灣外紀》說他「以兩手攀面而逝」；吳偉業《鹿樵紀聞》說鄭成功死時「面目皆爪破」；沈雲《台灣鄭氏始末》說「嚙指而卒」；外國學者喬治?菲力浦寫的《國姓爺的一生》中還有鄭成功臨死時用牙齒咬破嘴唇，咬斷舌頭的記載。

這些，都可以看作是毒性發作時的症狀。據《閩海紀要》的記載，「鄭成功病革，都督洪秉誠調藥以進，成功投之於地，大呼而殂」。可見，鄭成功當時已發現或感覺到有人在毒害他，否則，為什麼到快要死的時候還把別人進的湯藥扔掉呢？

        其五，關鍵性人物馬信在鄭成功死後神秘死亡。鄭成功偶感風寒，但在病中仍然喝酒，於是謀害他的人很可能在酒中放慢性毒藥，但由於病中飲酒少，藥量不夠，就由「馬信薦一醫生以為中暑，投以涼劑，是晚而殂。」那麼，馬信很可能是被利用於直接殺害鄭成功的兇手，至少瞭解一部分內情。馬信原是清朝的台州鎮將，後投靠鄭成功任都督，很得鄭成功的信任，被當作得力助手。謀殺的主謀者可能收買了馬信，但事後又怕馬信洩密，所以又來個殺人滅口。鄭成功死後五天，馬信就「無病暴亡」。馬信的死本來就是個謎，而這個謎與鄭成功的死一定有著密切的聯繫。

        鄭成功的死在當時並不是沒有引起人們的懷疑，但是，他的繼承人鄭經在逮捕了陰謀篡權的鄭泰後，發現鄭泰有大量銀款存放在日本，不免眼紅心熱，便把注意力集中在向日本索要銀款上，對父親的突然死亡就沒有進一步追查。或許他根本沒有想到鄭成功是鄭泰一夥毒死的，或許他對差一點殺掉自己的父親的死也不很傷心，根本不想追查，於是，就讓鄭成功的死因湮沒了三百年。

        鄭成功被毒死說，並沒有直接的文獻記載，而是從各種材料的蛛絲馬跡中推論出來的，它是否就是鄭成功之死的確解，還值得我們進一步深入研究。