藥物概論

　　耳毒性藥物是指毒副作用主要損害第八對腦神經（位聽神經），中毒癥狀為眩暈、平衡失調和耳鳴、耳聾等的一類藥物。　　已知的耳毒性藥物有近百種，常用者有氨基甙類抗生素（鏈黴素、卡那霉素、新霉素、慶大霉素等），大環內酯類抗生素（紅黴素等），抗癌藥（長春新鹼、2－硝基咪唑、順氯氨鉑），水楊酸類解熱鎮痛葯（阿司匹林等），抗瘧葯（奎寧、氯奎等），袢利尿劑（速尿、利尿酸），抗肝素化製劑（保蘭勃林），鉈化物製劑（反應停）等，其中氨基甙類抗生素的耳毒性在臨床上最為常見。

臨床特點

　　中毒途徑--肌肉注射　　作為服用耳毒性藥物聽力損失的發生數量和其後的恢複數量仰賴於耳毒性藥物的用量和時間。如果你服用了不止一種耳毒性藥物，那麼你將會更可能遭受漸進的感音性聽力損失或者使你已存在的感音性聽力損失更加惡化。一些耳毒性藥物比如阿司匹林和含有阿司匹林的藥物（不管已經服用的劑量和時間）當停止服用時，將帶來聽力完全恢復和諸如耳鳴等聽力損失關聯癥狀的消失.

（一）中毒途徑

　　藥物經口服、肌肉注射、靜脈注射、局部創面敷用、體腔或椎管注射、中耳滴葯等途徑，均可對內耳產生毒副作用，孕婦使用該葯可經胎盤損害胎兒的聽力。

（二）聽力損害的特點

　　早期為明顯雙耳或單耳高頻聽力損失，即對4000－8000Hz聽力損失，但對低頻（語言頻率）即125－4000Hz影響不大；自用藥到出現耳聾需要一段時間，且還有明顯的延遲作用。聽力損失在用藥停止一段時間后發生，隨時間的延長而加重，晚期表現為全頻程的聽力喪失甚至全聾。

（三）前庭受損的特點

　　表現為眩暈、噁心、嘔吐、平衡失調、步態不穩等，前庭功能檢查顯示功能低下或喪失，經前庭功能代償后可逐漸恢復平衡，也有長期不能恢復者。

（四）個體差異

　　有些病人往往有家族傾向和個體差異，在使用該類藥物時，即使小劑量、短療程、正常用藥途徑，也可能出現早期或嚴重的耳中毒反應。

（五）年齡差異

　　兒童和老年人易出現藥物性耳中毒。

（六）腎功能不全患者禁用該類藥物

　　在雜訊環境中工作和生活的人，因為內耳較脆弱，可加重藥物的損害。

危險因素

　　耳毒性藥物　　1.高日劑量和總量。　　2.長期治療超過2周。　　3.血葯濃度升高。　　4.發熱、脫水和敗血症時，血葯濃度增高。　　5.腎功能不全，使藥物蓄積，加重其耳毒性副作用的發生。　　6.老年人。　　7.與其他耳毒性藥物聯用。　　8.暴露于高強度的雜訊環境中。　　9.曾有聽力異常者。　　10.患耳感染及有家族史者。

監測手段

　　檢測手段--聽力測試

聾兒現場聽力測試

　　1.早期毒副作用的主要表現為：頭痛頭昏、耳鳴、耳部滿脹感、耳聾、眩暈、平衡失調等耳毒性反應，噁心、嘔吐、血尿、蛋白尿、尿量減少等腎毒性反應。　　2.聽力測試：在用藥前、用藥過程中及長期用藥后定期進行聽力檢測。　　（1）音叉試驗可粗略測試氣、骨導聽力改變，但不能發現早期高頻聽力下降。　　（2）電測聽（純音測聽）。　　（3）沒有儀器時，可做言語測試或秒錶測試，即用簡單易懂的詞語或表聲來測試聽力。3.前庭功能檢測：可疑前庭有損害時，如出現眩暈、平衡失調等，應做前庭功能檢測，如溫度刺激試驗。　　4.血葯濃度及肌酐清除率測定：在用藥過程中宜進行血中藥物濃度監測，以指導臨床用藥；不能測定血葯濃度時，應根據肌酐清除率調整劑量，肌酐清除率可據以下公式計算：　　成年男性肌酐清除率＝（140－年齡）×體重（kg）/ 72×患者血肌酐濃度×0.85　　成年女性肌酐清除率＝（140－年齡）×體重（kg）/ 72×患者血肌酐濃度×0.85　　或用血肌酐含量來調整劑量。有下列情況之一者可作為停葯指征：(1)血清肌酐＞132.61umol/L或增加35.36umol/L（原血肌酐正常）。(2)血清肌酐至少增加44.2umol/L，原血肌酐升高，但在265.2umol/L以下。(3)血清肌酐增加＞88.4umol/L，原血肌酐＞265.2umol/L。　　逾量處理：由於缺少特異對抗劑，主要用對症治療和支持療法，或採取一些特殊的處理辦法。

使用規範

　　

　　使用規範

　　

（一）適應證的選擇

　　主要用於敏感性需氧革蘭氏陰性桿菌或金黃色葡萄球菌所致的嚴重全身感染。非病情需要禁止使用。在處理尚未查明病原菌的嚴重感染、敗血症或革蘭氏陰性桿菌引起的嚴重敗血症、肺炎、腦膜炎時，本類藥物與其他抗生素聯合應用應慎重。

（二）詢問家族史、用藥史、過敏史

　　家族中發生過氨基甙類中毒者，其發生中毒的可能性比一般人大得多，用此類葯時應審慎；既往使用過氨基甙類抗生素及其他耳毒性藥物，或聽力有損失者，應特別慎重，防止蓄積中毒；有過敏史者禁用。

（三）人群及年齡差異

　　6歲以下兒童、孕婦和65歲以上老人禁用；特殊情況例外，如結核性腦膜炎、鼠疫、土拉菌病等。

（四）用藥途徑

　　不同抗生素有不同的給葯途徑，應嚴格掌握.

（五）劑量及療程

　　氨基甙類抗生素的耳毒性多見於療程較長、藥量過大，須嚴格掌握劑量和療程，防止毒副作用的發生。

（六）藥物的相互作用

　　1. 同時或先後連續在局部或全身應用氨基甙類抗生素，可增加耳毒的可能性。　　2.該葯與其他耳毒性藥物（如紅黴素等）、強利尿葯（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）、捲曲霉素、順鉑、呋塞米或萬古霉素等聯合使用，耳中毒可能性增加。　　3.該葯與鹼性葯（如碳酸氫鈉、氨茶鹼等）聯合使用，抗菌效能可增強，但同時耳毒性也相應增強，必須慎重。

（七）用藥時的監測

　　用藥時的監測　　1.注意早期毒副作用：眼花、頭痛頭昏、夜間多夢或全身不適，皮膚感覺異常，口唇及面部麻木，耳鳴或耳部滿脹感、耳聾等，進而出現眩暈、平衡失調、噁心、嘔吐，還可出現血尿、蛋白尿、尿量減少等腎毒反應。　　2.聽力測試和前庭功能檢查。　　3.血葯濃度及肌酐清除率測定：氨基甙類抗生素主要以原形經尿排出，腎功能不全時排泄減慢，可能引起藥物蓄積，在用藥過程中宜進行藥物監測，以指導臨床用藥。不能測定血葯濃度時，應根據肌酐清除率調整劑量，肌酐清除率可據總規範中的公式計算。

（八）病原體的定期檢驗

　　細菌對氨基甙類抗生素易產生抗藥性，長期使用可導致不敏感細菌過度生長，有條件者重複做病原體檢驗，必要時更換抗生素。

（九）用藥時注意

　　1. 給予首次飽和劑量后出現腎功能不全、前庭功能障礙和耳聾的患者應酌減或停葯。　　2.患者應大量飲水以減少對腎小管的損害。　　3.持續在同一部位注射可影響藥物的吸收，應經常更換注射部位。注射藥液濃度一般為200－250mg/ml，不宜超過500 mg/mL。　　4.氨基甙類藥物有遲發反應，停葯后發生耳聾、耳鳴或耳部滿脹感者應引起高度注意。

（十）逾量處理

　　主要用對症治療和支持療法。　　1.用氨基甙類抗生素時應適當給以維生素類藥物，同時使用一些生物製品（氨基酸類、ATP、輔酶A、細胞色素C、核苷酸、軟骨素、葡萄糖醛酸、水解肝素等），這些製品對預防和治療氨基甙類藥物中毒有一定作用。　　2.氨基甙類與青黴素類或頭孢菌素類聯合使用可獲得協同作用，應減少氨基甙類的用量，以防止毒副作用的發生。3.腹膜透析或血液透析有助於從血中清除毒性藥物。

徵兆

　　誤用耳毒性藥物--失聰　　（以發生的頻率次序列出）：　　1、單耳或者雙耳出現耳鳴（即是耳朵里的噪音）。　　2、以前耳鳴過，現在耳鳴更加惡化或者耳鳴時的鳴叫是以前沒有出現過的聲音。　　3、耳內發脹或者有壓力――不同於由於上呼吸道感染時導致的脹壓。　　4、發現聽力健全的那隻耳朵出現聽力損失或者已經出現聽力損失的耳朵損失程度加重或者異常波動。　　5、運動時眩暈感或旋轉感加重，並通常伴隨著噁心和反胃的感覺。當你接受藥物治療的時候 ,如果出現這些癥狀之中的任何一個，立刻停止藥物治療而且打電話給你的醫生。

可能機制

　　　血迷路屏障

　　1．選擇性內耳毛細胞中毒學說：全身或局部用藥，藥物均可達內耳淋巴液，高濃度藥物蓄積可使內耳感覺毛細胞中毒受損。而腎臟損害，則此類藥物自內耳液排出更加緩慢而加重中毒。　　2．單一通路屏障學說：血迷路屏障是保證內耳特殊功能所必需的重要系統， 而高度的耳毒性藥物蓄積于內耳淋巴液中，就損害此屏障，導致毛細胞損害。　　3．抑制蛋白合成學說：耳毒性的生化機制是蛋白質合成障礙，毛細胞內出現錯碼的蛋白分子，因而使毛細胞發生損害，又稱蛋白質錯構學說。　　4．變態反應學說：認為耳毒性的產生主要是機體敏感性和過敏反應所致，其次才是藥物過量所致中毒反應。有人認為這種個體差異和易感性常表現有家族遺傳性。有研究表明，這類患者及其母系親屬的線粒體脫氧核糖核酸（mtDNA）第1555鹼基的腺嘌呤A被鳥嘌呤G所替代，即存在mtDNA A-G等突變，因而這些患者即使用常規劑量或極小劑量的氨基糖苷類藥物即可發生耳毒性反應。　　5．干擾細胞代謝學說：耳毒性藥物可作用於ATP酶系統，使之內耳淋巴液離子含量改變（鉀離子減少、鈉離子增多），因而損害內耳結構，造成功能障礙。

藥物

　　　水楊酸鹽結構分子式

水楊酸類中毒腹膜透析

　　1、水楊酸鹽 - 阿斯匹林和包含阿斯匹林的藥物產品；毒效通常在平均每天6-8粒藥丸的服用量后出現；毒效是可逆的，一經藥物治療被停止便消失。　　2、非類固醇消炎類藥物（NSAIDS）： Advil, Aleve, Anaprox, Clinoril, Feldene, Indocin（氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸）, Lodine, Motrin, Nalfon, Naprosyn, Nuprin, Poradol,毒效通常在平均每天6-8粒藥丸的服用量后出現；毒效是可逆的，一經藥物治療被停止便消失。　　3、抗生素 -氨基甘油配糖類抗生素 ，紅黴素 , 萬古霉素 。 氨基甘油配糖類抗生素- 鏈黴素、卡拉霉素、新霉素、慶大霉素、托普霉素 ，氨基羥丁基卡那霉素A(即：抗菌素BBK8)、內醍爾霉素 。　　在病人有生命危險時而需做靜脈注射時，這些藥物是具有耳毒性的。通常會對病人的血液水平做監控以免受到耳毒性的侵襲。　　聽力下降包括這些抗生素、新霉素和慶大霉素，但它們並沒有被人們證明是具有耳毒性的。 紅黴素- 紅黴素 (抗生素)里的EES ，Eryc ，E-霉素，Ilosone ，Pediazole 和紅黴素新的變種抗生素 -- Biaxin,Zithromax 紅黴素當在每24小時 2-4 克的靜脈藥量滴注的時候會產生耳毒性。尤其是患者有腎臟方面的疾患時毒性更大。 平常的紅黴素平均每24小時的口服藥量不足以造成耳毒性。並沒有關於紅黴素的新型延伸藥物在口服劑量和較低劑量的靜脈注射時會導致耳毒性的重要記載。　　紅黴素　　萬古霉素-萬霉素：這種抗生素的使用方式類似於抗生素，也就是說對有生命危險的病人進行靜脈注射時使用萬古霉素時也許會發生耳毒性反應。而萬古霉素通常和抗生素一起使用，這就增加了耳毒性耳聾發生的可能性。　　4、利尿劑 - Lasix ， Edecrin,Bumex 。當這些藥物被用於治療急性腎炎或者急性高血壓而座靜脈注射的時候，它們是具有耳毒性的。但是鮮有這些藥物在治療慢性腎病而被病人高劑量口服時產生耳毒性的相關報告。5、化療藥劑- Cisplatin, Nitrogen Mustard（氮芥末）, Vincristine 。當作為癌症的治療藥物時，這些化療藥劑是耳毒性的。但能藉由維持血液中的藥物水平和實施持續性聽力敏度圖而使耳毒性危害減到最少。但如果癌症患者同時服用了抗生素或者利尿劑那麼耳毒性危害將會增加。　　6、奎寧-Aralen，Atabrine(為瘧疾的治療)，Legatrin,Q- Vel 肌肉放鬆(為夜晚抽筋的治療)　　奎寧帶來的耳毒性類似於阿司匹林，而且毒效通常是可逆的：一經藥物治療被停止毒性會在停止服用藥物后消失。　　正如你對你的身體健康負有全責,你必須保護你現在的聽力或者保護你現在殘餘的聽力.了解這些耳毒性藥物和它們可能造成的危害是對自己很好保護。

影響

　　1．與強利尿葯（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）聯合應用可加強耳毒性。　　2．與其他耳毒性的藥物（如紅黴素等）聯合應用可加強耳毒性。　　3．與有腎毒性藥物（如頭孢菌素類）聯合應用可加強耳毒性。　　4．與肌松劑或有此種作用的藥物（如安定等）合用，可使神經-肌肉阻滯作用加強。　　5． 本類葯與鹼性葯（如碳酸氫鈉、氨茶鹼等）聯合應用，抗菌效能可能增強，但毒性也相應增強。　　6． 青黴素與氨基糖苷類藥物聯合應用可對耐葯肺炎球菌、草綠色鏈球菌及部分腸球菌有

注意事項

　　1．氨基糖苷類藥物是一類毒性較強的藥物，不宜用作輕、中度感染和門診一線用藥。　　2．本葯可通過胎盤進入胎兒循環，從而引起先天性耳聾，孕婦應避免用藥。　　3．老年患者腎功能減退，應採取較小治療量。　　4．對新生兒和嬰幼兒應慎用，因為藥物在其內耳停留時間更長。　　5． 療程不宜超過2周，應用時應監測聽力、尿常規及腎功能、前庭功能，有條件的應監測血葯濃度。　　6． 出現耳源性毒性反應，應立即停葯，可應用血管擴張劑、能量合劑、多種維生素和鈣劑等治療。