本次研究中，研究人員還發現，EGFR突變肺腺癌經過一代靶向葯厄洛替尼治療后，腫瘤微環境中「殺傷性T細胞缺失」和「輔助性T細胞高度浸潤」的情況明顯改善，也就是說，免疫治療無效的基礎動搖了

這其實很符合邏輯，在存在某種優勢腫瘤細胞的情況下，腫瘤突變負荷（TMB）就很低，殺傷性T細胞缺乏;而一旦藥物抑制了這種優勢腫瘤細胞，給了其它非優勢腫瘤細胞喘息的空間，腫瘤突變負荷（TMB）就會變高，殺傷性T細胞浸潤，免疫治療的療效自然就恢復了

這其實給了我們很大的啟示。 靶向葯耐葯意味著「優勢腫瘤細胞」不再存在，其它對藥物不敏感的腫瘤細胞開始增殖生長。 在不存在其它「優勢突變」的情況下，曾經檢測為驅動基因陽性的患者，並非不適合免疫治療，相反，後線選擇免疫治療具有天然的合理性。

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阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗是首個被批准用於EGFR陽性患者在靶向治療失敗后的免疫治療聯合方案。

Impower150研究入組了EGFR及ALK突變陽性的患者，2018年的ESMO-ASIA會議進一步公佈了該研究中EGFR突變患者的探索性分析結果，提示阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗的療效相比阿替利珠單抗+化療或化療+貝伐珠單抗都有顯著的提高，既往接受過EGFR靶向治療的患者仍能從四藥聯合治療中獲益。

盟2019年3月批准了這一4藥聯合方案的一線治療，同時作為EGFR靶向耐葯后患者的後線治療。 隨著研究後續數據的公佈，這一方案在EGFR突變患者中前景廣闊

不久前，度伐利尤單抗也在《Lung Cancer》雜誌上公佈了其用於EGFR/ALK靶向耐葯后治療的II期臨床研究——ATLANTIC研究的總存留期（OS）數據

ATLANTIC研究納入IIIB或IV期經過至少兩線治療的非小細胞肺癌患者，給予度伐利尤單抗單藥治療，在EGFR/ALK陽性的患者中，PD-L1表達≥25%的患者中位總存留期為13.3個月;PD-L1表達<25%的患者中位總存留期為9.9個月。 療效上並不比EGFR/ALK陰性的患

突變陽性患者不應錯失免疫治

回到開頭的問題，靶向治療和免疫治療聯合，到底可不可行呢

還是本次發表的這篇臨床前研究，研究人員指出，EGFR抑製劑的使用可以增強PD-1/PD-L1單抗的療效，提示EGFR靶向葯或許可以和PD-1/PD-L1單抗聯合使用。 然而，這畢竟只是一篇臨床前研究，其結論並不能直接應用於臨床。 在靶向聯合免疫方案上，其實已經有了不少現成的臨床研究數據

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先說結論，儘管只是I/II期臨床研究，大部分靶向聯合免疫方案都以失敗告終

吉非替尼（Keynote-021研究）、奧希替尼（TATTON研究）、克唑替尼（Checkmate-370研究）、蘿拉替尼（JAVELIN Lung 101研究）聯合免疫治療都以嚴重副作用宣告結束，唯獨厄洛替尼 聯合帕博利珠單抗（K葯）或納武利尤單抗（O藥）的研究取得了較好的治療效果，且副作用可耐受

儘管只是I期研究，厄洛替尼聯合免疫治療"獨樹一幟"的療效表現為聯合方案保留了一絲希望。 就目前的情況來說，突變陽性患者在耐葯后選擇免疫治療是相對可靠的，此時，PD-L1表達和TMB均可作為預測療效的指標。 一線單藥免疫在突變陽性的患者中已經被證明療效欠佳，免疫聯合靶向方案在不同藥物組合間表現出不一致的療效和副作用，仍需後續的研究數據作為補充

"突變陽性的患者不能用免疫"這樣的觀點應該被重新審視了。 事實上，突變陽性的患者相當幸運，相比陰性患者只有免疫可用，陽性患者既能用靶向治療將肺癌變為慢性病，提高生活品質，也有使用免疫治療獲得長期生存甚至臨床治癒的機會。