排卵障礙導致的不孕症 │謝耀元，張其真 不孕症，試管嬰兒 婦
不孕的醫學定義為一年以上未採取任何避孕措施，性生活正常而沒有成功妊娠。主要分為原發不孕及繼發不孕。原發不孕為從未受孕；繼發不孕為曾經懷孕以後又不孕。根據這種嚴格的定義，不孕是一種常見的問題，大約影響到至少10%～15%的育齡夫婦。引起不孕的發病原因分為男性不育和女性不孕。<謝耀元不孕症專科>
病因:
引起不孕的發病原因分為男性不孕和女性不孕，1992年被世界衛生組織在診斷和治療不孕症最廣泛應用該分類。首要的病因診斷依次是：排卵障礙、精液異常、輸卵管異常、不明原因的不孕、子宮內膜異位症和其他如免疫學不孕。另外因素是宮頸因素，包括佔所有宮頸因素超過5%的宮頸狹窄。女性不孕主要以排卵障礙，輸卵管因素，子宮內膜容受性異常為主，男性不孕主要是生精異常及排精障礙。
1.女性不孕症
(1)輸卵管性不孕輸卵管在撿拾卵子和運輸卵子、精子和胚胎方面發揮著重要作用；輸卵管也是精子獲能，精卵相遇、受精的場所。感染和手術操作極易使輸卵管黏膜受損，進而纖毛消失，蠕動障礙，以及阻塞或與周圍組織粘連，影響輸卵管的通暢性功能。因此，輸卵管阻塞或通而不暢是女性不孕的重要原因。①感染盆腔感染是導致輸卵管性不孕的主要因素。感染不僅引起輸卵管阻塞，且因瘢痕形成，使輸卵管壁僵硬和輸卵管周圍粘連，改變其與卵巢的關係，影響輸卵管的拾卵及運送功能。感染的病原體可由需氧和厭氧菌所致，也可由衣原體、結核桿菌、淋病雙球菌、支原體等所致。②子宮內膜異位症盆腔子宮內膜異位症、卵巢子宮內膜異位症可形成腹膜粘連帶，使輸卵管傘端外部粘連或卵巢周圍粘連，使成熟卵不能被攝入輸卵管；引起的廣泛粘連還可影響受精卵的運行。③輸卵管結核輸卵管結核在生殖器結核中最常見，表現為輸卵管增粗肥大、傘端外翻如煙斗狀，甚至傘端封閉；輸卵管僵直、結節狀，部分可見乾酪樣團塊或腹膜有粟粒樣結節。約半數輸卵管結核患者同時有子宮內膜結核。④輸卵管絕育術後引起輸卵管積水較常見，成為輸卵管复通術後影響功能的重要因素。絕育術後輸卵管近端組織和細胞的病變與絕育時間長短有關，因此絕育術後時間越長，复通成功率越低。
(2)排卵障礙導致的不孕症 慢性排卵障礙是很多內分泌疾病的共同表現，佔婦女的20%～25%。臨床表現主要為月經不規則甚至閉經，週期短於26天或長於32天提示有排卵異常。病史還可反映多毛症、男性化、溢乳及雌激素過少等內分泌病紊亂的信號。1993年世界衛生組織（WHO）制定了無排卵的分類標準，共分為三大類。WHOⅠ型（低促性腺激素性無排卵），WHOⅡ型（正常促性腺激素性無排卵），WHOⅢ型（高促性腺激素性無排卵）。WHOⅠ型：包括下丘腦閉經（壓力、減重、鍛煉、神經性厭食及其他）、Kallmann綜合徵（促性腺激素釋放激素前體細胞移行異常）和促性腺激素缺陷等。典型的表現是低促性腺激素性腺功能減退：FSH低、E2低而泌乳素和甲狀腺素正常。WHOⅡ型：臨床上所碰到的大部分患者。即具有正常促性腺激素的卵巢功能紊亂，伴有不同程度的無排卵或月經稀發。包括：PCOS，卵泡膜細胞增生症和HAIRAN綜合徵（多毛，無排卵，胰島素抵抗和黑棘皮症）。典型表現是：FSH、E2和泌乳素正常，但LH/FSH常異常升高。WHOⅢ型：患者主要是終末器官的缺陷或抵抗，表現為高促性腺激素性腺功能減退，包括卵巢早衰和性腺發育不全（卵巢抵抗）。典型表現為FSH及LH升高，低E2。這類患者的特點是對誘發排卵的反應差，卵巢功能已減退。
(3)免疫性不孕症 目前與不孕有關的自身抗體分兩類：非器官特異性自身抗體和器官特異性自身抗體。前者指針對存在於不同組織的共同抗原的抗體，如抗磷脂抗體（APA）、抗核抗體（ANA）、抗DNA抗體等；後者指只針對某個特異性器官組織自身抗原的抗體如抗精子抗體（ASAb）、抗卵巢抗體（AOVAb）、抗子宮內膜抗體（AEMAb）和抗絨毛膜促性腺激素抗體（AhCGAb）等。目前對非器官特異性自身抗體針對的抗原性質比較了解，檢測APA和ANA的技術也較為成熟和標準，臨床資料豐富；而器官特異性自身抗體針對的抗原成分複雜，檢測的標準化程度低，它們與不孕的關係亦因檢測數據分析、統計困難而不易明確，從而影響對自身抗體陽性的不孕患者的處理。
(4)不明原因的不孕症 一對不孕夫婦所檢查的各項指標都正常，而不孕原因又無法解釋的時候，即診斷為不明原因的不孕症。推測不明原因不孕症的病因可能有以下幾方面：①不良的宮頸分泌物影響；②子宮內膜對早期胚胎的接受性較差；③輸卵管的蠕動功能不良；④輸卵管傘端拾卵功能缺陷；⑤黃素化不破裂綜合徵；⑥輕微的激素分泌欠佳，如黃體功能不足；⑦精子和卵子受精能力受損；⑧輕度子宮內膜異位症；⑨免疫因素，如抗精子抗體、抗透明帶抗體或抗卵巢抗體；⑩腹膜巨噬細胞功能異常；腹腔液中抗氧化功能受損。
謝耀元，張其真 - 醫學博士婦產科
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不孕症、試管嬰兒、生殖內分泌學、內視鏡微創手術│中華民國婦產科專科醫師、中華民國人工生殖科醫師、中華民國生殖醫學會專科醫師會員、中國醫藥大學附設醫院婦產部主治醫師、教育部部定助理教授、教育部部定講師、中國醫藥大學婦產學科助理教授、中國醫藥大學婦產學科講師、中華民國子宮內膜醫學會會員、中華民國婦產科醫學會雜誌副主編、中華民國婦產科醫學會雜誌編輯、新加坡大學生殖醫學中心不孕症研究員, 著名國外不孕症雜誌“FERTILITY AND STERILITY”,“Human Reproduction”,“J Assist Reprod Genet”論文審查者
2.男性不孕症
(1)生殖器官等異常①先天異常：睾丸的先天性發育異常包括無睾症、曲細精管發育不全（Klinefelter）、XYY綜合徵、男性假兩性畸形等。Klinefelter綜合徵染色體核型多為47，XXY；患者乳房女性化；睾丸小而硬，曲細精管玻璃樣變和纖維化，精子發生完全停止或嚴重減少。睾丸下降異常也是男性不育的重要原因。睾丸下降異常時曲細精管內生殖細胞的數目減少，睾丸體積縮小，重量也下降。睾丸在腹壁或腹腔內的位置越高，則曲細精管的損傷越大。雙側睾丸下降異常患者如不治療，生育的可能性很小。②輸精管梗阻：輸精管、精囊先天性缺如，特徵是精液量少，常不足1ml，精漿無果糖；炎症性梗阻，如雙側附睾結核；射精管梗阻較少見。手術損傷或輸精管結紮等；以及前列腺炎、精囊炎均可引起精液質量明顯下降。③精索靜脈曲張：可導致睾丸血液淤積，有效血流量減少，生精的正常微環境遭到破壞，最終使精原細胞退化、萎縮，精子生成減少，活力減弱，畸形精子增多，嚴重者可無精子。④雄激素靶器官病變，分兩種類型：完全性如睾丸女性化；不完全性如Reifenstein綜合徵。
(2)內分泌異常①主要原因是促性腺激素合成或分泌功能障礙。Kallmann綜合徵又稱選擇性促性腺功能低下型性腺功能減退症，為下丘腦GnRH脈衝式釋放功能障礙，是常染色體隱性遺傳病。臨床特徵是性成熟障礙，伴有嗅覺喪失，睾丸小、睾丸下降異常、小陰莖及尿道下裂。血清睾酮水平低，LH和FSH水平處於同年齡組正常值下限。②選擇性LH缺陷症：患者血清FSH水平正常，LH和睾酮水平低下，男性化不足，乳房發育，但睾丸大小正常，精液內有少量精子，故又稱“生育型”無睾綜合徵。③垂體瘤對LH的分泌影響最為明顯，垂體瘤是高泌乳素血症的最常見原因，PRL過高可導致患者性慾減退、勃起功能障礙、乳房發育溢乳以及生精功能障礙。④腎上腺皮質增生症中常與不育相關的是21-羥化酶缺陷，皮質激素合成減少，引起ACTH增加，腎上腺皮質受到ACTH的過度刺激而合成大量睾酮，後者抑制垂體促性腺激素的分泌，從而導致不育。
(3)性功能障礙包括性慾減退、勃起功能障礙、早洩、不射精和逆行射精等，精液不能正常射入陰道。
(4)免疫因素分為兩類，由男性產生的抗精子自身免疫和由女性產生的抗精子同種免疫。精子與免疫系統由於血睾屏障的作用而隔離，故無論對男性或女性，精子抗原為外來抗原，具有很強的抗原性。血睾屏障及精漿內免疫抑制因子等因素共同建立了一套完整的免疫耐受機制，當發生睾丸炎、附睾炎、前列腺炎、精囊炎，或行輸精管結紮等手術後，上述免疫耐受機制被破壞，即可能發生抗精子免疫反應。
(5)感染因素腮腺炎病毒可引起睾丸炎，嚴重者可引起永久性曲細精管破壞和萎縮而發生睾丸功能衰竭；梅毒螺旋體也可以引起睾丸炎和附睾炎；淋病、結核、絲蟲病可引起輸精管梗阻；精液慢性細菌感染，或支原體、衣原體感染可使精液中白細胞計數增多，精液質量降低，未成熟精子增加。
(6)理化因素與環境污染生精上皮為快速分裂細胞，故易受理化因素損害。①熱、放射線和有毒物質均可使生精上皮脫落，或影響間質細胞和支持細胞功能，妨礙生精過程。生精上皮對放射線敏感。環磷酰胺、氮芥等化療藥物直接損害生精上皮和間質細胞功能。②某些環境毒素與天然激素有類似的作用或結構，例如多氯聯苯（PCB）、四氯聯苯（TCDD）、二氯二苯雙氯乙烷（DDT）、己烯雌酚（DES）等。這些毒素通過污染空氣、水和食物鏈而影響人類健康，包括男性精子的數量和質量持續下降。
(7)藥物手術史鴉片類藥物，抗癌藥物，化療及抗高血壓藥物等可直接或間接影響精子生成。既往盆腔手術史、膀胱、前列腺手術史有可能引起射精功能減退；疝修補術或睾丸固定術有可能影響精索或睾丸供血。
(8)不明原因的不育男性不育中約31.6%的患者經過目前常用的檢查方法仍不能查出確切病因。
<謝耀元不孕症專科診斷治療>
診斷
結合不孕症患者的臨床表現、病史以及各種實驗室檢查進行診斷。
<謝耀元婦產科不孕症、試管嬰兒專科治療>
1.輸卵管性不孕症的治療
根據病變部位、粘連程度、累及範圍、不孕年限、是否合併其他不孕原因、以及患者意願選擇合適的治療輸卵管性不孕的方法。
(1)雙側輸卵管阻塞的治療根據輸卵管阻塞部位和程度的不同選擇不同的治療方案。①輸卵管傘端粘連阻塞可行盆腔粘連松解術和輸卵管傘成形術。如為輕度輸卵管積水可行輸卵管造口術，可能較輸卵管切除術對卵巢功能的影響小，一方面既引流了有害的輸卵管積水，又寄望通過機體的改建，恢復輸卵管的功能，從而保留自然妊娠的可能；但有術後粘連再次形成積水可能。針對積水嚴重、其功能已完全喪失不能保留的輸卵管可行輸卵管切除術。切除時應盡量保留其係膜，減少對卵巢血供的可能影響。②輸卵管間質部阻塞手術复通難度大，复通率低，建議直接行IVF-ET。③單純的輸卵管結紮後峽部阻塞可以考慮行結紮部位切除後的輸卵管峽部端端吻合術。
(2)輸卵管通而不暢的治療如通而不暢是由傘端部分阻塞和單側輸卵管峽部阻塞引起，可分別按雙側輸卵管阻塞的方法進行治療；輸卵管間質部和峽部部分阻塞的患者，腹腔鏡可能沒有陽性發現，可以行宮腔鏡下輸卵管插管疏通術治療。
(3)輸卵管慢性炎症的治療僅適用於輸卵管粘連、阻塞程度較輕，病變時間短者等，否則治療效果不佳。可行口服活血化瘀中藥，中藥保留灌腸和穴位注射，配合超短波物理治療等方法促進局部血液循環，有利於炎症消除。
(4)體外受精-胚胎移植技術（IVF-ET）經過輸卵管和盆腔整形手術後6個月至一年仍不能獲得自然妊娠的患者，獲得自然妊娠的機會已很低，一般不主張再做成形手術，而建議直接採用試管嬰兒（IVF-ET）。輸卵管因素不孕的患者傾向於採用IVF，尤其是年齡大、不孕年限長，合併其他不孕因素，或上述手術與非手術治療效果不好時，應盡快採用IVF，以免錯過女性最佳生育期，導致妊娠率下降。
2.排卵障礙性不孕症的治療
誘導排卵俗稱促排卵，是治療無排卵性不孕的主要手段，指對有排卵障礙的患者採用藥物或手術方法誘發卵巢的排卵功能。一般以誘導單卵泡或少數卵泡發育為目的。主要應用於排卵障礙性不孕的治療和/或結合宮腔內人工受精技術應用。
3.免疫性不孕症的治療
可從減少AsAb產生、抑制AsAb產生、去除結合精子的AsAb、克服AsAb干擾幾方面著手。
(1)AsAb產生——隔絕療法採用為期6個月以上的安全套避孕，使體內原有的抗體效價降低或消失，又避免了精液抗原進入女性生殖道產生新的抗體，療效不確定。目前一般與其他治療方法聯合應用，或僅在非排卵期使用避孕套。
(2)抑制AsAb產生——藥物治療分下列幾種，①針對免疫性不育的病因，如生殖系感染、前列腺炎、精囊炎、附睾炎等，採用合適的抗菌藥物。②免疫抑制療法，主要應用皮質類固醇類藥物，如潑尼松、甲基潑尼松龍、倍他米松、地塞米松等，一般療程約六個月。
(3)克服AsAb干擾——輔助生殖技術（ART）保守治療無效可行宮腔內人工授精助孕治療，以避開宮頸黏液屏障。對於不明原因不孕、且高度懷疑免疫問題，而前述治療方法又無效者建議盡快採用合適的ART技術（IVF）。
4.不明原因性不孕症的治療
（1）期待治療對不明原因不孕自然過程的遠期預後目前尚沒有研究資料。現有的研究多為短期觀察。長期觀察的結果可能證明預後是很好的。當不明原因不孕的夫婦來諮詢時，重要的是告知他們不經治療也可能有較好的妊娠機率，對這種不經治療妊娠率基線的評估，臨床試驗發現不明原因不孕的夫婦被分至對照組（不治療）每月有3%～4%的妊娠率。當不孕夫婦諮詢時一般希望能直接治療，診斷為不明原因的不孕的並不是不育的判決，應該打消她們的疑慮。不明原因的不孕自然妊娠的可能性很大程度上依賴於女方的年齡、不孕持續時間和既往妊娠史。多年來許多不同人群證實不孕與年齡呈負相關，自然妊娠隨著年齡增加而下降，並且當婦女近39～40歲時加速下降。因此，對不明原因的不孕的治療，年輕的婦女比年齡大的婦女有較高的累積妊娠率，妊娠的可能性也隨著不孕持續時間而下降，這可能是由於年齡增加和已經到了生育力低下的階段。既往妊娠史也是很重要的，繼發性不孕的夫婦比原發性不孕的夫婦有較高的自然妊娠的機率。
（2）藥物治療對年齡較輕而不孕年限較短的夫婦，應給予他們充分的時間等待，一般至少2年。在此期間，應予注意與妊娠有關的其他健康問題，例如戒菸、減輕超重的體重，改善原有的不良習慣等。將不明原因不孕的治療步驟歸納為“三步曲”：誘導排卵、宮腔內人工授精、體外受精－胚胎移植。
在不明原因的不孕治療方面，促排卵聯合或不聯合宮腔內人工授精（IUI）開始於80年代中期，目前還在繼續應用且有顯著的增加趨勢，氯米芬（CC）和促性激素應用在促排卵的治療中。
關於卵巢刺激，促排卵得以使受精的卵子數目以增加妊娠的可能性。在IUI的促排卵中需要多少枚優勢卵泡最為合適尚無定論，一般認為1～2枚卵泡是最佳數目。同樣地，通過人工授精增加運動精子的密度可能進一步增加每月的妊娠概率，某種程度上，促排卵和/或IUI導致每月妊娠率的增加，經過一段時間治療會有累積效應。
體外受精和胚胎移植（IVF－ET），如果持續3個週期以上的促排卵加IUI治療仍未成功，意味著該治療的效果已經不很樂觀。IVF也提供了一個對不明原因不孕病因的診斷，看是否不孕的問題發生在受精環節，在不明原因不孕症夫婦採用IVF常規受精時，可有11%～22%受精失敗的風險。這類患者在以後的周期改用單精子卵泡漿內註射（ICSI）的受精方法可以獲得較高的妊娠率。
5.男性不孕症的治療
應根據不同的致病因素採用不同的治療方法。對於病因明確的，應積極採用相應的措施治療，以提高其精液質量。對於不明原因造成的精子質量低下，可以嘗試採用中藥聯合調整精神狀態、生活習慣來改善精液質量，若效果不明顯，或合併其他不孕原因、女方年齡大、不孕年限長等，應及時採用輔助生殖技術。
SCI論文發表 :
Hsieh YY (謝耀元), Chang CC(張其真) (*Correspondence; **Equal contribution as first author)
(男女 不孕症、試管嬰兒 專門科)
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「醒吾三立影視學院」今年邁入第三屆，透過產學合作將三立集團發展優異的新聞、戲劇、節目、藝能等媒體產業，導入醒吾科技大學內培育更多幕前、幕後優秀人才，並透過實作學習讓學生早日與業界接軌，且表現優異學生還能進入「菁英特訓班」，有機會獲得戲劇演出機會或參與幕後節目製作。
▲醒吾三立影視學院學生客串三立《一家團圓》中的小角色。（圖／一家團圓）
三立超夯八點檔台劇《一家團圓》中，不少客串小角色演員皆來自醒吾三立影視學院學生，透過實際參與拍攝演出、磨練演技，對學生來說意義非凡。參與演出的同學潘佩璇表示，「因為三立提供這樣的機會，我才可以參與台八的演出，真的吸收很多！即便只是小小的環境演員或只有幾句台詞，基本上台八的鏡頭都會帶到，所以我也盡量不放過每個時刻去學習。」
第三屆醒吾三立影視學院，在今年度除了學期課程教受外，也安排學生於學期末展示成果影像，並精挑細選出10位優秀學生，參與寒假開設的「菁英特訓班」，透過五天密集培訓，就有機會從小小角色做起，實際參與劇組拍攝、探索演員一職。
▲菁英班透過五天密集培訓，將更加深入探索演員一職。（圖／記者周家緯攝影）
三立藝能事業部副總黃毓棠表示：「菁英班的課程叫做法拉利，是飆速的課程內容，讓學生可以急速地成長，同時也重新整理他們目前所學的內容，看看還有沒有可以再更新的部分，而課程會比較著重在鏡頭表演、影視表演上面，因為要與產業接軌的話，電視、電影的表演技巧我覺得是比較關鍵的。」
而參與「菁英特訓班」的學生姜俊豪表示：「進到三立之後發現，電視、戲劇、劇組是非常專業的東西，我們在三立看到的東西跟在學校熟知的東西完全不一樣，尤其是還能看到很令人尊敬的老師來幫我們上課，就讓我覺得能參加醒吾三立影視學院，真的很值得！」
▲▼醒吾三立影視學院帶領學生走進電視台參與幕前、幕後實作。（圖／醒吾三立影視學院提供）
三立集團與醒吾科大攜手合作，開設「醒吾三立影視學院」讓學生提早體驗影視產業運作模式，並提供多元影視演出機會，希望讓學生們透過實戰、累積經驗、縮短產學誤差，更讓學生有機會一圓影視夢。
引用自: https://www.setn.com/News.aspx?NewsID=1240858