含水蛭多肽新藥，抗凝強於肝素

@秦  島

          水蛭始載於《神農本草經》，俗稱螞蝗，中國傳統的中藥，味鹹、苦，性平。1884年，Haycraft首次在歐洲醫用水蛭的唾液腺裏發現了一種生物活性物質水蛭素。1927年，Shionoya最先把它作為抗血栓的有效藥物來進行研究。1955Markwardt指出其為蛋白物質，並命名為水蛭素。

          含水蛭的新藥在不斷研究和推出。利用基因工程生產重組水蛭類多肽藥物，以取代水蛭素或作為抗凝化瘀藥的添加成分，則還需要進一步的臨牀研究。重組水蛭素類多肽藥物的開發將會帶來巨大的社會效益和經濟效益。

          優點有哪些呢？

          1、水蛭素與水蛭肽抑制凝血酶的反應不需要抗凝血酶Ⅲ（AT—Ⅲ）作為輔助因數，使其抗凝作用與量效關係更吻合，而且可在缺乏抗凝血酶Ⅲ的病人(如瀰漫性血管內凝血)中使用。

          2、肝素不能滅活結和於血栓上的凝血酶。而水蛭素與水蛭肽則對循環中的和結合於血栓上的凝血酶都可以抑制。

          3、肝素會被啟動的血小板釋放的血小板因數4（PTF4）或富含組氨基酸的糖蛋白等結合，水蛭素與水蛭肽則不受這些因素的影響。

          4、水蛭素與水蛭肽用於抗血栓治療，出血副作用較小，且無過敏反應和免疫原性無毒反應。

          由於多種原因，世界上對天然水蛭素的藥理學和臨牀研究嚴重滯後，對重組水蛭素的研究也是在1986年後才陸續開始的，近十幾年來的文獻大多都是研究有關重組水蛭素的內容。

          體內外試驗表明，水蛭素是迄今發現的作用最強的凝血酶特異性抑制劑，對各種血栓性疾病都有效。水蛭素的作用機制是它與凝血酶按1:1的比例非共價結合形成一種穩定的複合物，抑制了凝血酶的活性，從而阻止了纖維蛋白原凝固及凝血酶對血小板的作用，達到抗凝的目的，同時水蛭素的作用不依賴於抗凝血酶m，其抑制血栓形成的濃度遠小於其引起出血的濃度，無明顯毒副作用。

          動物試驗和臨牀研究表明，靜脈或皮下注射水蛭素均無明顯毒副作用，無論急性、亞急性的毒性試驗，對血壓、心率、血相、出血時間和血液化學成分均不受影響，呼吸系統也沒有影響，無過敏反應，一般無特異抗體發現。半致死劑量LD50>50mgAg，遠大於治療所用的劑量（1mgAg）。尤其值得指出的是，水蛭素可以口服，這給用藥帶來很大方便。水蛭素比較穩定，胰蛋白酶和糜蛋白酶並不破壞其活性，而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用，這就可以解釋為何口服中藥水蛭提取液仍然有療效的原理。

          動物試驗與臨牀研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因數活化和血小板反應等進一步血瘀現象。此外，它還能抑制凝血酶誘導的成纖維細胞的增殖和凝血酶對內皮細胞的刺激。與肝素相比，它不僅用量少，不會引起出血，也不依賴於內源性輔助因數；而肝素則有引起出血的危險，在瀰漫性血管內凝血的發病過程中抗凝血酶III往往減少，這將限制肝素的療效，採用水蛭會有較好的效果。

          一系列酶促級聯放大反應在內源性和外源性凝血過程中使凝血酶原活化，生成凝血酶。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在血栓形成過程中起非常關鍵的作用，包括血凝過程的級聯反應、纖維蛋白沉積和血小板活化等。抗凝抑制劑可分為間接凝血酶抑制劑和直接抗凝血酶抑制劑。前者是通過催化凝血酶的天然抑制劑（ATIII或肝素輔助因數II）而產生抗凝作用。而水蛭素是特異性凝血酶抑制劑，能與凝血酶直接結合,其抗凝作用不依賴ATIII或肝素輔助因數II，屬直接凝血酶抑制劑。

          水蛭素通過作用於凝血酶的非活性底物識別位點和酶活性中心2個位點，與凝血酶1:1結合形成不可逆的複合物，從而使凝血酶失去作用。水蛭素的抗凝作用不但專一，而且其抗凝活性明顯強於肝素。此外，水蛭素不僅能抑制血漿中游離的凝血酶。

          2023.05.26