Amyloidosis
會是Amyloidosis嗎?
其實臨床的症狀還真是有點像......
該做kidney biopsy嗎?我感覺很猶豫,其他部位都可以開進去了,我到底在猶豫甚麼??
我感到很懷疑,其實我最近覺得Arashi真的蠻照顧我的,至少很積極想去追源頭...
這是在小人頭身上看不到的熱情....
他有很多不同的想法,其實給我很多的思考,我該去做嗎?如果真是Amyloidosis,那我真是種特獎了,這樣也很好 .....
Amyloidosis常與器官受侵犯程度有關,受侵犯器官數越多,預後越差;類澱粉沉積症確診後平均生命週期為2-3年;因而腎衰竭而接受洗腎者,可存活至4年。
Amyloidosis 是由於一些不溶於水、在生理狀況下相對來說可抗分解的蛋白質,沉積於細胞外間質所造成的疾病。所有不同的 amyloidosis 均具有一些相同的特徵:所沉積的蛋白質均具有類似的 β-sheet 結構,並由此堆疊形成不分枝、直徑約 10 nm 的蛋白質纖維。除了纖維成分,沉積物中也含非纖維成分的糖蛋白像是 serum amyloid P(SAP)。
後者與 glycosaminoglycans 有關,且其附著可能與纖維沉澱物的穩定有關。放射性碘標記的 SAP 並被用來評估 amyloidosis 的範圍。不同原因造成的 amyloidosis 有可能影響局部或者全身。症狀上,最常見的表現是沒有症狀,以及嚴重的病生理變化兩個極端。
疾病的分類乃是依據所沉積蛋白質之不同而至少有十數種,當中有些可能影響全身或局部(如 AL 與 AA),也有些只影響局部,如長期施打豬胰島素造成施打部位沉積的 AIns。(命名的第一個 A 表示 amyloidosis,後面的字母則代表所堆積的蛋白質。)以下個論僅列舉較重要與常見之數種。
Light chain amyloidosis(AL)or "primary" amyloidosis
臨床上最常見的一種 amyloidosis,可能是原發性的或者由 multiple myeloma(佔全部 AL 少於 20%)或其他製造 monoclonal IgG 或 light chain 之疾病所造成。反過來說,也只有 15~20% 的 multiple myeloma 的患者會產生 amyloidosis,而非全部,是否會造成 amyloidosis 與所產生之 light chain 性質有關:它們必須能抵抗 macrophage 的酵素分解。常在 light chain 的 NH在 multiple myeloma 所造成的 AL,蛋白質沉積最常發生於腎小管與腎絲球的基底膜。
Amyloid A amyloidosis(AA)or secondary amyloidosis
AA 通常與慢性的發炎或感染有關,比如 TB 或 osteomyelitis,因此較常見於開發中國家。好好治療造成發炎或感染的原因能減慢疾病的進展,但已經沉積的蛋白質則很少再被吸收。(有過報告,但少見。)其所沉積的蛋白質(protein A)是由肝臟製造之 serum amyloid A 轉變而來,這是高密度脂蛋白的組成之一,且與受傷有關(injury-specific),會受 interleukin 1(IL-1)、IL-6,與 tumor necrosis factor(TNF)刺激而產生。除此之外,AA 亦發生於二種家族性疾病:體染色體隱性的 familial Mediterranean fever(FMF)與體染色體顯性的 familial Hibernian fever(FHF)。
在 FMF phenotype I 中,症狀以腎臟的 amyloidosis 與不規則發作的發燒;胸、膝蓋或腹痛為表現。而在 phenotype II 者,則只以腎臟的 amyloidosis 為唯一表現。使用秋水仙素治療 FMF 的病患,可有效的阻止疾病本身發作,並且預防 AA 的發生。FMF 的基因突變位於一個叫做 MEFV 的基因上,它可轉錄出一個名為 pyrin 的蛋白質,與 amyloidosis 具有強烈相關的突變本身則稱為 M694V。
FHF 則是在 TNF receptor 上產生了一 missense 突變。
Heredofamilial Amyloidosis
在與 FMF 與 FHF 相關的 AA 之外,也有一些家族遺傳性的 amyloidosis。在這些沉績的蛋白質能被一個個辨認出來的時代之前,家族性的 amyloidosis 被分成 neuropathic 與 non-neuropathic(後者又叫 nephropathic)兩種,不過前者其實也會沉積類澱粉在腎臟。Familial amyloid polyneuropathies(FAP)就是其中一群,它們是顯性遺傳的疾病,其分類是由臨床表現與所沉積的蛋白質來區分,其中最常見的一種是 transthyretin(TTR)。有問題的蛋白質雖然從出生就開始表現,但症狀的出現卻較晚:通常在二十幾到六十多歲左右才出現。標準的 FAP transthyretin 是以下肢的神經病變為表現,且有顯著的自主神經系統侵犯,預後很差。下列是 FAP 的幾個亞型。ATTR
最常見的一種,影響的蛋白質為 TTR,又被稱為 prealbumin,其功能為在血中運輸甲狀腺素與 retinol-binding protein。與 TTR 有關的基因突變多達超過 60 種,但並非全部與 amyloidosis 有關係。幾個特殊的突變如下:- 第 30 個胺基酸的 valine 被換成了 methionine,這是第一個被找到的 ATTR 突變,在瑞典一家庭(Portuguese)被找到。
- 第 55 個胺基酸的 leucine 被換成 Proline,導致早發且進展迅速的疾病。
- 第 119 個胺基酸上,threonine 變成 methionine 則能對抗 amyloid 生成,為一保護因子。
- 在第 111 個胺基酸上 leucine 換成 methionine 的患者則傾向於有嚴重的心臟病變。
AApoAI
沉積的前質為 apolipoprotein,有五種。通常造成周邊神經病變。不過在一些家族則以沒有神經學症狀的腎衰竭為表現。AGel
沉積前質為 gelsolin fragments,這是一種 Calcium binding protein,並且可與 actin 結合或切割之,相關的突變即發生於與 actin 結合的 domain 上。在 AGel,異常的蛋白質會沉澱於血管與 basement membrane。起始的症狀為 lattice corneal dystrophy(格子狀角膜失養)與腦神經病變,後面續發以周邊神經病變、dystrophic skin change 與其他器官的影響。ALys
沉積的蛋白質前質為有問題的 lysozyme,造成系統性病變。AFib
突變位於 fibrinogen A α chain(有三種)。造成非神經性,影響腎臟的 amyloidosis。Aβ2M
多發生於長期洗腎(血液透析或腹膜透析)的患者,會產生嚴重的骨頭與關節併發症,包括cystic bone disease(尤其股骨與股骨頭).腕隧道症以及 destructive spondyloarthropathy(尤其肩膀與膝蓋)。這是由於 β2-mrcioglobulin 無法排除而長期堆積造成。堆積由神經週邊與小動脈週邊開始,接著進展到骨關節、皮膚與皮下組織。接下來的部分則是有關局部性的 amyloidosis。它們不像系統性的 amyloidosis 那樣發生於多處,而只侷限於某個器官或部位。
Polypeptide hormone-derived amyloidosis
蛋白質沉基於製造 polypeptide 類荷爾蒙的腺體或腫瘤。所沉積的蛋白質則為該腺體的產物,但不一定是由荷爾蒙所形成。比如 AIAPP 所沉積的蛋白質是與胰島素共同分泌的 islet amyloid polypeptide,而非胰島素。(人體的胰島素不太會形成 amyloid 沉積,但長期注射豬的胰島素則可能沉積於皮下形成節結。)與阿茲海默症相關的 amyloidosis
所沉積之蛋白質稱為 Aβ(β-amyloid protein),長度約為 39~43 個胺基酸不等。其前質則為 AβPP(Aβ-amyloid protein precursor),這是一個大型的 transmembrane 糖蛋白。Aβ會沉積於腦血管中,並可在阿茲海默症患者 neuritic plaque 的核心中,以及唐氏症患者身上找到。AβPP 相關的突變與家族性阿茲海默症,及與 amyloidosis 合併的腦出血有關。但並非所有家族性阿茲海默症都一定是 AβPP 的突變。(亦有與 presenilin proteins 突變相關者。)Prion disease
包括了一整群的神經性退化疾病,可傳染的海綿樣腦病變。(有名的羊搔癢症與狂牛病均屬之。)在人類,則有 Kuru、CJD(Creutzfeldt-Jakob Disease)、Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome,以及 fatal familial insomnia。相關的蛋白質為 PrPSc,它與 PrP(prion protein)不同,具有大量的β-sheet 結構、不溶於水,並且抗蛋白分解酵素。這種沉積可以轉變為 amyloid fibrils,或者至少在其中找到。正常 PrP 轉變為 PrPSc 的過程很慢,但卻是不可逆的,但已形成的 PrPSc 可以促使正常的 PrP 轉化成 PrPSc。家族性的患者,其突變的蛋白質,沉積速度遠比擁有正常前質蛋白的患者來得快:它更容易轉變成 PrPSc。
除了家族性或者散發,此症也可以傳染。已知的傳染途徑包括同類相食(儀式性的食人族)、角膜移植、以萃取自人屍的生長激素作治療,以及一些 neurosurgical procedure。
臨床表現
臨床表現相當多樣化,這部分取決於所沉積蛋白質的特性,以及其所沉積的部位。事實上,amyloidosis 的診斷時常要到已產生不可逆的器官損害之後才被作出。在系統性的 amyloidosis,尤其是 AL 與 AA,第一個表現常是蛋白尿;而在 FAP 則是周邊神經病變。器官的肥大可能會很明顯,尤其在肝、腎、脾、心。不過在 FAP 與 阿茲海默症、prion disease,則不會有這樣的表現。以下為與各器官相關的症狀表現:
腎臟
在腎臟的病變最常見症狀是蛋白尿,也可能造成單純的腎炎(Frank nephrosis)。蛋白尿的嚴重程度與沉積物在腎臟沉積的嚴重程度並不一定相關,可能伴隨或不伴隨腎病症候群。在 AL 的病患約有 25% 在疾病診斷時已有腎病症候群,而總共有 40% 的病患會發生。而 AA 的病患約有 90% 在診斷時便有腎臟功能異常或者腎病症候群。在腎臟的病灶通常是不可逆的,並且最終會進展至氮血症(azotemia)並致死,腹膜或血液透析能多少改善此預後,但整體而言預後並不好,尤其是發生在 AL 的病患時。Renal tubular acidosis 與 renal vein thrombosis 可能會發生,高血壓較少見,只在較長期的 amyloidosis 病患。病理上,沉積最明顯的地方在腎絲球,不過也可以沉積在腎小管旁邊、在腎間質裡面、還有血管壁裡。有 10% AL 腎臟病變者沉積物沒有出現在腎絲球而在其他地方。而單以型態學是無法區分是 AA 或 AL。若出現 Intra- 或 extracapillary glomerular cell 增生,則比較不像是 amyloidosis。
如果疾病早期沉積很少,則光學顯微鏡可能無法診斷,必須使用電子顯微鏡。類澱粉沉積纖維會行程隨機排列、僵硬、不分枝的的棍狀物。直徑約 8~10 nm;長度 30~100 nm 不等。有時候可看見念珠狀的結構,彼此間距離 5 nm。然後這些纖維的橫切面看起來是空心的。最初沉積的地方在 mesangial cells、mesangial 與 endothelial cell 中間、mesangial cell 與 basement membrane 中間。然後擴展到 subendothelial zone 並穿過 basement membrane。這時在光學顯微鏡下,有時候看來會像是 membranous nephropathy。而沉積物旁邊的 epithelial foot processes 常常會被阻塞。
Amyloid P 的免疫染色可以在任何種類的 amyloidosis 中染出,但 amyloid P 不只會黏附在類澱粉纖維上,也可以在免疫型的 glomerulopathy 或甚至正常的 GBM 與血管上出現。
心臟
可能以棘手的鬱血性心衰竭為表現,並形成 cardiomegaly。在系統性的 AL 較為常見,FAP 亦可發生,而在次發性的 AA 較為少見。而局部性的心臟 amyloidosis 則以未突變的 ATTR 為最,發生於老於八十歲的老人。有時亦可在心房中找到 atrial natriuretic factor(心房利鈉因子)。心包膜炎或心包膜積液並不常見,不過若發生限制性心肌病變時則必須與之鑑別之。心電圖上的變化包括:QRS low voltage、房室間與心室內的傳導異常。由於容易產生傳導阻斷與心律不整,所以有心臟 amyloidosis 的病患對毛地黃特別敏感,用藥時必須更加小心。超音波下則通常可看見心室的壁變厚、活動差、收縮力差,而心室的腔室大小則可能變小或不變。
肝臟
除了家族性的 ATTR 以外,肝臟常被侵犯。但症狀通常很小或者僅出現於疾病末期。如果同時出現鬱血性心衰竭與腎病症候群則預後很差。病理上單以沉積的形式無法區分是 AL 或 AA。沉積物會堆在細胞外面,形成均質的 eosinophilic 物質,位置常在肝動脈的分支,或者沿著 sinusoids 堆在 space of Disse。偶爾堆積太多的阻塞會造成膽汁鬱積與門脈高壓。型態上可能要區分的有 light chain deposition disease。此症常有腎臟症狀,而堆積的 light chain 常是 kappa chain。輕鏈沉積症不會被剛果紅染上也沒有蘋果綠雙折光。偶爾,amyloidosis 與 light chain deposition disease 可能同時出現在一個病人身上。皮膚
常見於原發性的 AL。除此之外也有 lichen amyloidosis,與角質合成有關。通常表現為微微隆起,不癢的蠟質斑塊。常發生於腋下、肛門周圍與腹股溝處,但亦可能發生在其他地方。胃腸道
胃腸道的症狀在系統性的 amyloidosis 很常見,不過不一定是由於直接侵犯,也可能是因為自主神經受影響之故。可能出現的症狀包括阻塞、出血、蛋白質流失、潰瘍、吸收不良,以及腹瀉。須注意的是有時胃腸道症狀並非 amyloidosis 的結果,而是兩者有共同的另外原因:在胃腸道的慢性疾病造成了次發性的 AA。又,發生於胃部的 amyloidosis 有時在症狀上會與胃癌類似,必須小心鑑別。- 在原發性 AL 或者 myeloma 相關的病例可能出現對舌頭的侵犯,並可能造成 macorglossia,或者舌頭變硬。
- 出血可能發生在任何地方,不過以食道、胃、大腸較為常見,可能很嚴重。
- 對食道的侵犯會影響食道的 motility,偶有吞嚥困難的情形發生但少見。
- 小腸的侵犯常以阻塞與吸收不良表現。
病理變化:
- 在大腸的侵犯可藉由直腸切片來檢查。診斷率和腎臟切片差不多並且比肝臟切片更好。切片最好包含 submucosa,因這可能是類澱粉物質唯一沉積的地方。如果它們主要沉積在 epithelium 下面,則必須和 collangenous colitis 作鑑別診斷。
神經系統
常發生在家族性的 amyloidosis。(指的可能是 FAP?)常見的幾個表現包括:周邊神經病變、姿勢性低血壓、無汗(這兩個應是因自主神經病變造成)、Adies's pupil(這是?)聲音嘶啞,以及擴約肌失禁。特別嚴重的病患可能發生腕隧道症候群。- 在腦部的沉積可能造成失智症與認知能力缺失。代表為前文所述之 Aβ相關的阿茲海默症。
- 腦神經通常不受影響,除去前文所提過之 AGel 之外。
- 在與遺傳相關的 amyloidosis 可能有角膜或玻璃體的 amyloid 沉積,pupil 可能會看起來呈現 scalloping(扇型?)。
內分泌腺體
可能會侵犯甲狀腺等內分泌腺體,不過很少造成症狀,通常只在絕大多數的腺體都被 amyloid 取代後才會有症狀表現。肌肉與關節
關節的直接侵犯相當罕見,但仍有可能發生。這種情形幾乎都見於與 multiple myeloma 相關的 AL,並且在臨床表現上類似 rheumatic disease。肌肉的侵犯可能會導致 pseudomyopathy。在肩膀肌肉的病灶可能形成「shoulder pad sign」。長期洗腎所造成的 Aβ2M 可能造成很嚴重的肌肉骨骼病變,包括腕隧道症候群、cystic bone disease 以及 destructive spondyloarthropathy。呼吸系統
AL 有可能侵犯呼吸道。侷限於局部支氣管或肺實質的沉積看起來可能很像腫瘤,這種時候可以將之切除,並可能在之後獲得長期緩解。造血系統
血液學上的症狀可能包括:fibrinogenopenia、fibrinolysis 增加,以及某些凝血因子的消耗/缺乏。結果便造成容易出血的傾向。診斷
診斷仰賴 biopsy。系統性的 amyloidosis 通常從下列部位採取檢體:腹部皮下脂肪(抽取)、直腸、皮膚、牙齦。在 H&E 染色中,沉澱的 amyloidoid 呈現粉紅色,當使用剛果紅(Congo red)染色時,其會呈現獨特的色澤並在偏光顯微鏡下呈現蘋果綠螢光。除了剛果紅以外,可用的染色也包括結晶紫與 thioflavin T 或 S。不過這些都需要比較大量的沉積物才染得出來,切片最好至少要 8 μm 厚。確認有 amyloid 存在之後,以高錳酸鉀在剛果紅染色前先處理玻片,如果是 AA 則會喪失與剛果紅的親和力而失去雙折光特性,但 AL 卻不受影響。或者後續的分類也可以用免疫染色的方法判斷。預後
一般而言,amyloidosis 是一種緩慢但持續進展,最終在數年後致人於死的疾病。疾病的自然進程並不很好追蹤,因為很難確定其究竟是從何時開始的。在家族性的 amyloidosis 的情形(7~15 年),平均存活率會較 AL(12 個月)來得長些。患有 multiple myeloma 的 amyloidosis 病患其症狀表現常因 amyloidosis 而非 myeloma,這種病患的預後相當差,通常其預期壽命會少於六個月。治療
合理的治療包括:減少前質產生、抑制細胞外的 amyloid fibrils 堆積,以及促進已經存在的 amyloid 溶解。而在家族性的患者,相關的遺傳諮詢自有其必要。器官移植可以應用於減少前質產生,如在 ATTR 患者的換肝。或者用於替換受損的器官,如在針對特定患者的換腎或換心。(因 amyloidosis 患者死亡的主要原因為心或腎衰竭、心律不整造成的猝死,其次才是胃腸出血、呼吸衰竭或感染等其他原因。)
在 AL 的患者,由於所沉積的蛋白是抗體 light chain,骨髓移植與免疫抑制劑(melphalan)的應用是近來報告過比較有效的治療,但仍可能發生包括死亡在內的嚴重併發症。一種叫做 iododoxorubicin(IDOX)的藥物,屬於 anthracycline 類,似乎可以促進 AL amyloid 的清除吸收,可在部分病人獲得短暫的效果。
如前文所述,秋水仙素對 FMF 的患者有一些預防作用。
資料來源:
- 第十五版的哈里遜(Harrison)內科學, Amyloidosis 的專章。
- 部分由 Rosai & Ackerman's Surgical Pathology 第九版補充。
下一篇:Mtx & Endoxan
很讚的分享!
http://www.yyj.tw/