舊藥新用途：降血壓藥losartan可治療馬凡氏症心臟病馬凡氏症候群(Marfan syndrome)，俗稱蜘蛛人病，屬於罕見疾病，在美國的發生率大約萬分之一。病患身體高瘦、手臂極長、手指纖細像蜘蛛的腳，因而得名。其它症狀包含深度近視、眼睛水晶體脫垂、視網膜剝離失明、因身體高長過度伸展而造成脊椎側彎、心臟二尖瓣脫垂、主動脈根部瘤擴大等。部分馬凡氏症患者在嬰兒期或兒童期就出現先天性心臟病症狀，但許多病患早年無任何症狀，但是心臟主動脈逐年擴大變得脆弱、到了三、四十歲時，患者往往因為心臟主動脈剝離破裂造成猝死。馬凡氏症的患者如果能早期診斷並接受藥物控制，避免劇烈運動，可減緩併發症的發生時間。但是許多病人不知道自己罹患此症，又因為體型高大而被選為籃球校隊，進行長期激烈運動，而使心臟病加速發作。中國古代蜀漢皇帝劉備，史書形容其兩耳垂肩、雙手過膝且高瘦，和美國高瘦的總統林肯，都被懷疑可能是馬凡氏症患者。

1991 年美國約翰霍浦金大學醫學院(Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland)小兒心臟科醫師Harry Dietz團隊發現，馬凡氏症病主要是因為FBN1基因異常，FBN1基因負責fibrillin-1蛋白質，這個基因異常造成身體結締組織病變，導致骨骼、心臟及眼睛的病徵，絕大多數患者是經由顯性遺傳代代相傳。fibrillin-1是細胞外間質纖維(extracellular matrix microfibril)的主要成分，對於構成結締組織有重要影響。Fibrillin-1最近被發現也會調控轉化生長素訊息(transforming growth factor–beta signaling, TGF-beta signaling)。

2001年，Dietz團隊製造出模擬馬凡氏症的老鼠模型，一種FBN1基因表現量很低的老鼠(homozygous for a hypomorphic Fbn1 allele)，這些老鼠有肺功能的問題(impaired pulmonary alveolar septation) ，大約1/10的馬凡氏症患者有類似肺方面的問題。之後研究發現肺方面的問題是因為TGF-beta 訊息過量表現。另一種FBN1基因錯義突變(missense mutation)的老鼠，會有心房室瓣黏性增厚的問題(myxomatous thickening of the cardiac atrioventricular valves)，類似病患的心臟問題。Dietz團隊發現這兩種老鼠都可以在幼鼠出生前利用多株TGF-ß中和抗體(polyclonal TGF-beta neutralizing antibody) 抑制TGF-beta訊息來治療。

Dietz團隊因此推測，在細胞外間質，fibrillin -1會和TGF-ß結合，抑制TGF-ß的作用。由於利用抗體來做人體治療有很多的困難，因此Dietz團隊放棄利用TGF-ß抗體治療病患的想法，改從市場上尋找已知可以抑制TGF-beta訊息的藥物。研究者挑上了默克(Merck)藥廠出的、已經經過美國食品與藥物管理局(FDA)核可上市的降血壓藥 losartan。Losartan已知可以抑制TGF-beta訊息。事實上，為了減輕馬凡氏症病患主動脈的壓力、減緩其擴大，許多醫生會開降血壓藥乙型交感神經接受體阻斷劑(beta-blocker)，因此在這種患者身上使用降血壓藥物並無安全疑慮。

今年四月份，Dietz團隊將 losartan藥物的老鼠實驗結果發表在科學(Science)雜誌上(Habashi JP et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312(5770):117-21)。研究者使用2個月大的馬凡氏症幼鼠進行實驗，這些幼鼠的心臟已經出現病狀。研究者利用藥物治療6個月，結果發現只使用安慰劑(placebo)或是使用beta-blocker治療的老鼠主動脈瘤都擴大惡化(aortic aneurysm)，然而，利用losartan治療的老鼠，心臟卻看起來和健康的老數沒有差別，顯示losartan不但可以抑制病情惡化，還可以改善病情。Losartan也治好老鼠肺部的問題。美國國家衛生院(National Institutes of Health)已經同意進行利用losartan治療馬凡氏症病患的大型臨床試驗(700-1000人，年齡在6個月大到25歲)，而Dietz團隊則已經將losartan給病情嚴重的馬凡氏症病童使用，因為這些病童極可能短時間內會惡化到需要進行多次複雜的心臟手術。大型臨床試驗將使用 losartan或是beta-blocker，不過由於老鼠實驗的結果losartan和beta-blocker的療效有天壤之別，因此Dietz認為可能不會有病人願意接受beta-blocker的治療。Dietz也認為，其它與TGF-beta有關的相關症狀也可以利用losartan來治療。由於台灣也有馬凡氏症患者，因此相關科別醫生應該加速考量利用losartan治療這類患者的可行性。

褚志斌　(芝加哥大學博士後研究員)