融合基因可望解開攝護腺癌成因之謎

褚志斌 (芝加哥大學博士後研究員)

融合基因(Fused genes)經常是導致許多血癌(leukemias)或淋巴癌(lymphomas)的主因。融合基因是指一個其相當於開關用途的調控基因片段，和一個與條控細胞生長有關的基因(通常是致癌基因proto-oncogene)不正常融合，因而導致基因的表現一值都被開啟無法關閉，促成細胞的不正常增升以及細胞的生命力增加，最終引發癌細胞的產生。例如白血球中的B淋巴球(B cell)的免疫球蛋白(immunoglobulin)基因或是T淋巴球(T cell)的T細胞受體基因(T cell receptor)，和條控細胞生長與生存的致癌基因MYC結合，從而產生B細胞淋巴癌或T細胞淋巴癌。慢性骨髓血癌(chronic myeloid leukemia，CML)產生融合基因BCL-ABL便是最著名的例子。不過融合基因卻鮮少見於其它癌症。

然而，最近密西根大學醫學院的Arul Chinnaiyan 等人在十月底的Science (Science,vol310, pp.644-648)發表其發現，提出了融合基因可能導致攝護腺癌(prostate cancer)的第一個證據。他們指出，極可能八成以上的攝護腺癌腫瘤，都帶有由TMPRSS2和ERG形成的融合基因，或是由TMPRSS2和ETV1 形成的融合基因。

研究者分析了10,486個攝護腺腫瘤基因陣列(microarray )資料中的132個基因，尋求有基因重組(recurrent rearrangement)或大量基因複製(high-level gene amplification)的基因。他們發現兩個屬於ETS轉錄因子(ETS transcription factor)家族的基因：ERG和ETV1在大多數的攝護腺腫瘤基因陣列中有產生基因位移(oncogenic translocation)。由於這兩個基因的功能類似，都是調控重要的細胞生長，因此他們提出假設，認為若這兩個基因產生的基因變異與攝護腺癌的發生有關，則腫瘤只要有這兩基因的其中之一發生變異即可，不需要兩個基因都發生變異。經過分析，果然絕大多數攝護腺腫瘤都只擁有ERG或ETV1其中之一的基因變異，ERG或ETV1其中之一會過量表現。

利用quantitative polymerase chain reaction (QPCR)、exon-walking QPCR、和5’ RNA ligase-mediated rapid amplification of cDNA ends等技術，研究者發現ERG或ETV1的過量表現，是由於和TMPRSS2基因產生融合。TMPRSS2是一個被男性荷爾蒙(androgen)調控、位於細胞膜上切蛋白質的蛋白酶(type II transmembrane-bound serine protease)。利用螢光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，FISH)，研究者可以同時觀測ERG或ETV1和TMPRSS2基因的位子，從而發現在分析的29種攝護腺腫瘤檢體中，有 23種攝護腺腫瘤檢體有ERG- TMPRSS2或ETV1-TMPRSS2的融合基因，因此極可能八成以上的攝護腺癌是由於基因融合而產生。研究者還發現，在攜有TMPRSS2-ERG 的攝護腺癌細胞在施予男性荷爾蒙時，會大量增加ERG的產生，這和攝護縣癌發生初期需要倚賴男性荷爾蒙的事實相印證。

發現融合基因可能導致攝護腺癌是否能協助治療攝護腺癌還不清楚。慢性骨髓血癌CML針對融合基因BCL-ABL設計藥物Gleevec，從而治癒此血癌固然給攝護腺癌希望，但是因為ERG和ETV1都是細胞中重要的轉路因子，除去此等基因也將危害正常細胞，因此要如何利用融合基因來治療攝護腺癌，科學家還在研究當中。目前最流行的治療攝護腺癌的方式仍是1941年由芝加哥大學哈更斯(Charles Huggins)教授提出的抑制男性荷爾蒙療法(androgen ablation)。但是這種療法不可避免地會在兩三年後引發癌症復發，成為不需要依賴男性荷爾蒙的攝護腺癌(androgen-independent relapsed tumors)。若未來能針對融合基因完全根除攝護腺癌，則將是許多男性的福音，因為只要活得夠久，所有男性幾乎都有可能罹患攝護腺癌。