1993年，再生元(Regeneron)公司開發出一種治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(俗稱漸凍人，英文學名為amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的藥，稱為睫狀神經滋養因子CNTF(ciliary neurotrophic growth factor)。這種藥的療效在於避免ALS病患體內的運動神經元(motor neuron) 死亡，並促進神經分化(differentiation)。然而，臨床試驗中，發現多數ALS病患食慾降低且體重下降。再生元公司研究原因後，意外發現 CNTF有減肥療效。科學家利用肥胖老鼠，不論是因為先天基因缺陷導致肥胖或是後天餵食高脂肪飲食的肥胖老鼠，經過CNTF的藥物治療後，體重都可以明顯下降。再生元公司將CNTF改良後，推出一種名為Axokine的新藥，在人體試驗中，發現實驗組的體重相對於對照組明顯減少。而且大多數服用 Axokine的病患或是實驗鼠，在治療停止數周甚至數個月後，體重仍能維持正常。

這種新藥的發現引起了減肥界和醫生廣泛的注意，因為以往大多數的減肥藥，雖然可以導致病人體重下降，但是一旦病人停止服用藥物之後，體重往往很快又回復到肥胖的地步。然而，CNTF或是Axokine，卻可以在停止服用後，仍長期讓病患體重控制在正常的範圍。然而，許多服用者體內產生對Axokine的抗體，因而導致Axokine失效，使得Axokine的前景變得黯淡，但是科學家對於CNTF和Axokine能有長效性的減肥療效的機制很感興趣。

貝斯-以色列迪肯尼醫學中心(Beth-Isarael Deaconess Medical Center)和哈佛醫學院(Harvard Medical School)的Jeffrey Flier、Maia Kokoeva和Huali Yin，於去年底在科學(Science, 310:679-683,2005)雜誌發表了CNTF長效性減肥的可能機制。他們先餵老鼠兩個月高脂肪的食物，讓老鼠肥胖，然後再讓老鼠接受7天的 CNTF的治療。老鼠用CNTF治療最有效的方式是直接從腦脊液(cerebrospinal fluid)中注射CNTF(利用osmotic minipump)。研究者在用CNTF治療的同時，也在老鼠的腦脊液中注射BrdU(bromodeoxyuridine)，BrdU可以將新分裂的細胞染色。一如預期，用CNTF治療7天的老鼠，停藥後，體重至少維持正常超過兩個禮拜。研究者分析兩組老鼠的下視丘(hypothalamus)，下視丘控制食慾和身體能量的平衡。研究者發現發現用CNTF治療的老鼠其下視丘內被BrdU染色的細胞數目是對照組的6倍，且多數是在有表現CNTF受體 (CNTF receptor)的區域。許多這些新的神經元細胞表現神經細胞特有的蛋白質(neuronal marker)和具有調控能量的功能，例如會接受肥胖荷爾蒙 (leptin)的刺激，而將STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)磷酸化(phosphorylation)。Leptin又名瘦體素，是脂肪細胞(fat cell)分泌來知會下視丘和其他腦細胞，以便用來控制食慾的荷爾蒙。

研究者也對其中一組用CNTF治療的老鼠，同時給予老鼠AraC (cytosine-b-D-arabinofuranoside)，AraC是一種抑制細胞分裂的藥物。同時施用CNTF和AraC藥物的老鼠，其體重依然會下降，但是一旦停止CNTF藥物治療，老鼠的體重不但馬上回復，而且還會增加得比對照組的老鼠體重更重。Flier認為CNTF有兩種功能可以導致減肥的效果：首先，用CNTF治療期間，CNTH會活化下視丘對leptin的反應而抑制食慾；其次，CNTF也會促進新的神經細胞發育生長，這些新的神經細胞可以讓身體在停止CNTF治療後，變的對leptin更敏感，而能持續控制食慾。

不過有些科學家仍對這種結論存疑，有人認為大腦內持續會有一些新的神經細胞產生，CNTF只是讓這些平常極易死去的新生細胞增加存活率而已。再生元公司的研究者則認為CNTF的作用，主要是抑制和食慾有關的分子，例如神經胜NPY(neuropeptide Y)，而未必和新生的神經細胞有關。不過無論如何，本研究的結論，對於釐清新減肥藥的作用機制有很大的成效，也對設計未來新一代長效性減肥藥極有助益。

褚志斌 (芝加哥大學博士後研究員)