2008-09-25 15:36:43Orderis
2008 ATS年會肺動脈高壓研究進展之臨床篇
逐漸撥開的迷霧:遺傳、腫瘤與右心衰竭
——2008 ATS年會肺動脈高壓研究進展之臨床篇
同濟大學附屬上海市肺科醫院肺循環研究中心荊志成徐希奇
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2008年度美國胸科學會(ATS)年會於5月16日在加拿大多倫多開幕。本次會議繼續對肺動脈高壓(PAH)基礎和臨床研究領域給以高度關注,肺血管疾病、PAH、肺栓塞以及右心功能研究等專題充斥在整個6天的會議日程內。短短1年間,新的研究在一點一點地揭開PAH這個惡性疾病的神秘面紗,使其輪廓日漸清晰:遺傳是發病的重要因素,而肺血管閉塞失去功能的過程與腫瘤增長有很多的雷同,但是PAH本身並不導致患者死亡,右心室衰竭才是真正的兇手。
治療
新亮點
抗腫瘤藥物索拉非尼本屆大會有關PAH治療研究的最新亮點無疑是索拉非尼ⅠB研究結果的公佈。
Voelkel等從腫瘤學角度對PAH病變血管進行研究,根據病變血管存在炎症反應、自身免疫反應、血管新生及細胞增殖等特點,提出PAH是一種腫瘤的概念。這種觀點的提出對重新認識PAH具有重要意義,也為治療提供了另外一種思路。
據此觀點,美國Gomberg-Maitland等嘗試應用具有抑制酪氨酸激酶及抗血管新生作用的藥物索拉非尼治療PAH。治療110天后的結果表明,與對照組相比,索拉非尼組6分鐘步行距離增加13.6米,右室射血分數增加8%,平均PAH下降4 mm Hg。患者常見的不良反應(包括面部潮紅、腹瀉等)均較輕微,不影響繼續治療。索拉非尼與伊洛前列素、西地那非聯合應用時不良反應無明顯增加。該研究首次證實了索拉非尼可能是一種有效的PAH靶向治療藥物。
新證據及新藥物
波生坦本文作者荊志成受大會主席Badesch教授邀請,公佈了首項波生坦治療亞洲人群PAH患者的多中心臨床研究的中期結果。共71例患者接受波生坦治療,隨訪12週以上。結果表明,波生坦對我國患者,包括兒童及老年患者的療效明顯,且不良反應發生率低,為波生坦在亞洲人群中的應用提供了循證醫學證據。美國杜克大學Tapson醫生等在現場評論中指出,了解不同人群對治療的不同反應是進行深入藥物基因組學研究的基礎。
西地那非有關西地那非治療對PAH長期生存率影響的研究結果也在會上公佈,意大利Romanazzi等對62例西地那非治療者長達2年的隨訪結果表明,PAH組1年和2年生存率分別為93%和86%,慢性血栓栓塞性肺高壓組分別為100%和72%,提示長期一線應用西地那非可改善PAH患者的運動耐量、血流動力學及生存率。
安貝生坦右室重構是PAH最重要的預後因子,而心臟磁共振成像(MRI)檢查是評價右室結構和功能的金標準。美國Blablock等採用心臟MRI評價安貝生坦治療前後心臟結構和功能的變化。研究者對11例安貝生坦治療2年的PAH患者進行分析後得知,患者右室射血分數和右室舒張末期容積較基線時明顯改善,提示安貝生坦可逆轉PAH心臟重構。
西地那非+ECAD磷酸二酯酶可通過利鈉肽發揮擴張肺血管作用,因此升高利鈉肽水平的藥物聯合西地那非可能是一種更加有效的PAH治療方案。英國Baliga等給予PAHS-D大鼠模型餵養抑制利鈉肽水解的ECAD,結果發現ECAD聯合西地那非組肺血流動力學的改善效果優於單用西地那非組,並且肺血管重構程度較輕,提示該聯合治療方案對PAH具有一定積極的影響。
血管活性腸肽對新藥血管活性腸肽(VIP)的研究表明,VIP可改善PAH患者右室超負荷,還可改善嚴重肺病患者的換氣功能,有望成為2009年新的治療手段。
西沙生坦德國Tian等對PAH大鼠模型的分析顯示,西沙生坦可降低右室收縮壓和肺心病嚴重程度。
新途徑
內皮祖細胞移植由於PAH患者小肺動脈存在血管內皮損傷,進而出現內皮功能喪失、叢樣病變及血管新生,導致血管重構,因此有學者推測內皮祖細胞移植可能對PAH有益。加拿大Stewart等開展的臨床研究初步結果表明,移植培養2代的內皮祖細胞對部分PAH患者有效,可降低肺血管阻力和肺動脈壓,增加心排血量。內皮祖細胞移植的具體操作方法和治療機制仍有待於深入研究和評價。
研究終點的爭論
近10年來,針對PAH的臨床研究所採用的主要終點事件基本都是6分鐘步行距離及血流動力學數據。美國Rich等在本次會議上提出,治療是否有效最重要的證據是長期生存率,而能準確預測長期生存率的終點事件才是我們真正需要的,並希望以更敏感的生化標誌物等來替代經典的終點事件。
他的觀點引起眾多關注,但也遭到質疑:目前多數治療都經過嚴格的科學研究,而且部分藥物逐漸有了長期生存數據,比如靜脈滴注Floan和口服波生坦,都有至少5年的生存率分析資料,支持長期單藥治療可明顯改善預後。筆者2007年治療了300餘例PAH患者,絕大多數使用了靶向治療的新方法。隨訪1年的結果表明,1年生存率達90%以上,而2005年前,傳統治療者1年生存率僅68%。
這次爭論引人深思的是:我們的治療是否可給患者帶來生存時間的延長和生存質量的提高?目前有些上市藥品並沒有長期生存率資料,而且更多證據表明,有些藥品只適合短期治療。臨床醫師必須了解這些藥物的特點,才能為患者做出更負責的治療選擇。
生化標誌物
與PAH病情嚴重程度、療效及預後相關的理想血清生化標誌物尚未被發現,該領域仍是研究的熱點和難點。
·PAI-1、vWF、TF、TFPI
Austin等根據PAH主要累及小肺動脈的特點,推測與小肺動脈有關的生化標誌物可能與PAH嚴重程度相關。研究發現,特發性PAH患者體內纖溶酶原激活物抑製劑-1(PAI-1)、血管性血友病因子(vWF)、組織因子(TF)、組織因子通道抑製劑(TFPI)明顯升高,且經Floan治療後,這些標誌物的水平明顯下降。
·IL-6
美國Steiner等發現PAH患者血清和肺內白細胞介素-6(IL-6)水平升高,IL-6過表達與右室肥厚及肺血管重構相關。
·肌鈣蛋白T
德國Filusch等發現,高敏肌鈣蛋白T是反映PAH嚴重程度和功能受損的血清標誌物,同時還可協助判斷預後。
·PAF-AH、CRP
PAH與其他心血管疾病均存在血管壁炎症反應,故有學者推測血小板活化因子-乙酰水解酶(PAF-AH)和C反應蛋白(CRP)是PAH嚴重程度及轉歸的預測因子。法國Ouarck等研究證實,慢性血栓栓塞性肺高壓和PAH患者體內PAF-AH水平降低,而CRP水平升高。
·NT-proBNP
意大利Galiè等研究發現,血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平與PAH患者基線血流動力學和運動耐量有關。
責任編輯王斕
——2008 ATS年會肺動脈高壓研究進展之臨床篇
同濟大學附屬上海市肺科醫院肺循環研究中心荊志成徐希奇
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2008年度美國胸科學會(ATS)年會於5月16日在加拿大多倫多開幕。本次會議繼續對肺動脈高壓(PAH)基礎和臨床研究領域給以高度關注,肺血管疾病、PAH、肺栓塞以及右心功能研究等專題充斥在整個6天的會議日程內。短短1年間,新的研究在一點一點地揭開PAH這個惡性疾病的神秘面紗,使其輪廓日漸清晰:遺傳是發病的重要因素,而肺血管閉塞失去功能的過程與腫瘤增長有很多的雷同,但是PAH本身並不導致患者死亡,右心室衰竭才是真正的兇手。
治療
新亮點
抗腫瘤藥物索拉非尼本屆大會有關PAH治療研究的最新亮點無疑是索拉非尼ⅠB研究結果的公佈。
Voelkel等從腫瘤學角度對PAH病變血管進行研究,根據病變血管存在炎症反應、自身免疫反應、血管新生及細胞增殖等特點,提出PAH是一種腫瘤的概念。這種觀點的提出對重新認識PAH具有重要意義,也為治療提供了另外一種思路。
據此觀點,美國Gomberg-Maitland等嘗試應用具有抑制酪氨酸激酶及抗血管新生作用的藥物索拉非尼治療PAH。治療110天后的結果表明,與對照組相比,索拉非尼組6分鐘步行距離增加13.6米,右室射血分數增加8%,平均PAH下降4 mm Hg。患者常見的不良反應(包括面部潮紅、腹瀉等)均較輕微,不影響繼續治療。索拉非尼與伊洛前列素、西地那非聯合應用時不良反應無明顯增加。該研究首次證實了索拉非尼可能是一種有效的PAH靶向治療藥物。
新證據及新藥物
波生坦本文作者荊志成受大會主席Badesch教授邀請,公佈了首項波生坦治療亞洲人群PAH患者的多中心臨床研究的中期結果。共71例患者接受波生坦治療,隨訪12週以上。結果表明,波生坦對我國患者,包括兒童及老年患者的療效明顯,且不良反應發生率低,為波生坦在亞洲人群中的應用提供了循證醫學證據。美國杜克大學Tapson醫生等在現場評論中指出,了解不同人群對治療的不同反應是進行深入藥物基因組學研究的基礎。
西地那非有關西地那非治療對PAH長期生存率影響的研究結果也在會上公佈,意大利Romanazzi等對62例西地那非治療者長達2年的隨訪結果表明,PAH組1年和2年生存率分別為93%和86%,慢性血栓栓塞性肺高壓組分別為100%和72%,提示長期一線應用西地那非可改善PAH患者的運動耐量、血流動力學及生存率。
安貝生坦右室重構是PAH最重要的預後因子,而心臟磁共振成像(MRI)檢查是評價右室結構和功能的金標準。美國Blablock等採用心臟MRI評價安貝生坦治療前後心臟結構和功能的變化。研究者對11例安貝生坦治療2年的PAH患者進行分析後得知,患者右室射血分數和右室舒張末期容積較基線時明顯改善,提示安貝生坦可逆轉PAH心臟重構。
西地那非+ECAD磷酸二酯酶可通過利鈉肽發揮擴張肺血管作用,因此升高利鈉肽水平的藥物聯合西地那非可能是一種更加有效的PAH治療方案。英國Baliga等給予PAHS-D大鼠模型餵養抑制利鈉肽水解的ECAD,結果發現ECAD聯合西地那非組肺血流動力學的改善效果優於單用西地那非組,並且肺血管重構程度較輕,提示該聯合治療方案對PAH具有一定積極的影響。
血管活性腸肽對新藥血管活性腸肽(VIP)的研究表明,VIP可改善PAH患者右室超負荷,還可改善嚴重肺病患者的換氣功能,有望成為2009年新的治療手段。
西沙生坦德國Tian等對PAH大鼠模型的分析顯示,西沙生坦可降低右室收縮壓和肺心病嚴重程度。
新途徑
內皮祖細胞移植由於PAH患者小肺動脈存在血管內皮損傷,進而出現內皮功能喪失、叢樣病變及血管新生,導致血管重構,因此有學者推測內皮祖細胞移植可能對PAH有益。加拿大Stewart等開展的臨床研究初步結果表明,移植培養2代的內皮祖細胞對部分PAH患者有效,可降低肺血管阻力和肺動脈壓,增加心排血量。內皮祖細胞移植的具體操作方法和治療機制仍有待於深入研究和評價。
研究終點的爭論
近10年來,針對PAH的臨床研究所採用的主要終點事件基本都是6分鐘步行距離及血流動力學數據。美國Rich等在本次會議上提出,治療是否有效最重要的證據是長期生存率,而能準確預測長期生存率的終點事件才是我們真正需要的,並希望以更敏感的生化標誌物等來替代經典的終點事件。
他的觀點引起眾多關注,但也遭到質疑:目前多數治療都經過嚴格的科學研究,而且部分藥物逐漸有了長期生存數據,比如靜脈滴注Floan和口服波生坦,都有至少5年的生存率分析資料,支持長期單藥治療可明顯改善預後。筆者2007年治療了300餘例PAH患者,絕大多數使用了靶向治療的新方法。隨訪1年的結果表明,1年生存率達90%以上,而2005年前,傳統治療者1年生存率僅68%。
這次爭論引人深思的是:我們的治療是否可給患者帶來生存時間的延長和生存質量的提高?目前有些上市藥品並沒有長期生存率資料,而且更多證據表明,有些藥品只適合短期治療。臨床醫師必須了解這些藥物的特點,才能為患者做出更負責的治療選擇。
生化標誌物
與PAH病情嚴重程度、療效及預後相關的理想血清生化標誌物尚未被發現,該領域仍是研究的熱點和難點。
·PAI-1、vWF、TF、TFPI
Austin等根據PAH主要累及小肺動脈的特點,推測與小肺動脈有關的生化標誌物可能與PAH嚴重程度相關。研究發現,特發性PAH患者體內纖溶酶原激活物抑製劑-1(PAI-1)、血管性血友病因子(vWF)、組織因子(TF)、組織因子通道抑製劑(TFPI)明顯升高,且經Floan治療後,這些標誌物的水平明顯下降。
·IL-6
美國Steiner等發現PAH患者血清和肺內白細胞介素-6(IL-6)水平升高,IL-6過表達與右室肥厚及肺血管重構相關。
·肌鈣蛋白T
德國Filusch等發現,高敏肌鈣蛋白T是反映PAH嚴重程度和功能受損的血清標誌物,同時還可協助判斷預後。
·PAF-AH、CRP
PAH與其他心血管疾病均存在血管壁炎症反應,故有學者推測血小板活化因子-乙酰水解酶(PAF-AH)和C反應蛋白(CRP)是PAH嚴重程度及轉歸的預測因子。法國Ouarck等研究證實,慢性血栓栓塞性肺高壓和PAH患者體內PAF-AH水平降低,而CRP水平升高。
·NT-proBNP
意大利Galiè等研究發現,血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平與PAH患者基線血流動力學和運動耐量有關。
責任編輯王斕