根據中國古典名著《聊齋誌異》改編。新版的《畫皮》不僅顛覆了舊版故事，還用新奇的敘事手法增添劇情張力，除了實景拍攝外，動作打鬥場面以及大量特效，總共耗資三億四千萬台幣拍攝。

秦漢年間，都尉-王生(陳坤飾)率領王家軍在西域與土匪激戰中，救回一名絕色女子，並帶回江都王府，沒想到這位美女竟是「九霄美狐」小唯(周迅飾)披人皮所變！她的人皮必須靠服用人心維持，所以小唯的追求者-一隻沙漠蜥蜴修煉成的妖，每隔幾天便會殺人將其心取出供奉給小唯享用，以表達對小唯的愛意，江都城也因此陷入一片恐懼之中。而小唯因對王家軍首領王生的勇猛英俊萌生愛意，竟想取代王生妻子佩容(趙薇飾)的地位。