2005-05-01 03:43:49李潁
氣喘病的藥物治療—支氣管擴張劑
支氣管擴張劑的主要作用乃是藉由放鬆氣道平滑肌來擴張氣道的內徑。
支氣管擴張劑則包括交感神經興奮劑,副交感神經拮抗劑,和茶鹼。其中以β2交感神經興奮劑的效果最佳。我們將分別將此兩類藥物的最新發展及臨床應用詳細敘述如下:
β型交感神經興奮劑
此為目前被使用最普遍且支氣管擴張作用最有效的藥物。此交感神經興奮劑的主要作用乃與β2交感神經接受體結合後,會造成呼吸道平滑肌的鬆弛並影響肥胖細胞及嗜鹼性白血球的介質釋出,但當其作用β1交感神經接受體時則會造成對心臟血管的副作用。故此藥劑之選用以具備有高選擇性β2交感神經興奮作用者為佳。目前臨床上常使用的藥劑有下列數種:
Epinephrine: 同時具備有α,β1及β2型交感神經興奮劑的作用。此劑為相當有效的支氣管擴張劑,但因其具有顯著的心臟血管和神經系統的副作用,故近年來已逐漸被吸入性高選擇性β2支氣管擴張劑所取代。
Isoproterenol: 為作用最短的非選擇性β型交感神經興奮劑,因其易造成藥物耐受性且具備明顯的β1交感神經作用易造成對心臟的毒性副作用。
高選擇性β2交感神經興奮劑(Fenoterol、Terbutaline、Salbutamol、Procaterol、Hexoprenaline等): 為目前臨床上最常使用的藥物,其對心臟的副作用較少,而其作用時間較長。
新的長效型Beta 2 交感神經興奮劑(Salmeterol和Formoterol)噴霧使用其作用時間更延長為十二小時以上,但因其發揮作用的起始時間較較慢,不建議使用於氣喘病急性發作之時。長效型Beta 2 交感神經興奮劑的使用對於運動誘發型氣喘病與夜間氣喘的防治特別有用。長效型Beta 2 交感神經興奮劑可當作控制藥物,暫時與吸入型類固醇合併使用於單獨使用吸入型類固醇療效不佳(尤其有明顯夜間症狀者)的氣喘病人。
當病兒持續每天只使用β2交感神經興奮劑長達兩個禮拜以上後,會使病兒感受並自行調節其血液內氧氣、二氧化碳、及酸鹼度的能力降低;會減少其保護支氣管受刺激收縮的能力;且當停止使用後會引起反彈性氣道支氣管的敏感度增加,故我們並不建議每天規則性使用β2交感神經興奮劑,而只能於必要時才使用。當病兒需要每個禮拜使用三到四次以上的β2交感神經興奮劑時,應該儘速與小兒過敏免疫學專科醫師約診,以找出其造成氣喘病持續發作的原因加以避免之,並於必要時調整其抗過敏性發炎藥物的使用。
β2交感神經興奮劑的副作用包括肌肉震顫,心悸,心跳加速,和罕見的心律不整。大多數的副作用會隨著藥劑的繼續使用而減輕。
抗膽鹼激導性劑(anti-cholinergic agents)
抗膽鹼激導性劑的主要藥理學作用為降低迷走神經強度以達成擴張支氣管的目的。膽鹼激導性劑通常使用於當病人接受了噴霧式β2交感神經興奮劑仍反應不良者,以加強其支氣管擴張作用。目前本地使用的Ipratropium bromide(Atrovent) 噴霧劑為阿托平的四級銨衍生物,因其脂溶性降低不易穿透血管腦障壁,故中樞神經的副作用較少,且其有較佳的支氣管選擇性作用。
抗膽鹼激導性劑的支氣管擴張作用與β2交感神經興奮劑比較時,有較慢的開始作用時間,較低的最大支氣管擴張能力,和稍長的作用時間。抗膽鹼激導性劑當使用於臨床症狀控制不良的氣喘病人時,其療效亦隨之降低。抗發炎藥物,如口服或吸入性類固醇,或咽達永樂(cromolyn鈉,SCG)的合併使用,則可增加其反應。
抗膽鹼激導性劑的使用在治療氣喘病的地位並不十分顯著。其通常只被當作第二線的支氣管擴張劑,來與噴霧式β2交感神經興奮劑合併使用於嚴重且對一般治療反應不佳的氣喘病人。
抗膽鹼激導性劑若使用於有青光眼,前列腺肥大或心律不整病史者,需格外小心。其主要副作用為口乾及口臭。
茶鹼(Theophyline)
茶鹼的主要作用為抑制Phosphodiesterase,減少cAMP被分解,以達到支氣管擴張效果。其他作用尚可鬆弛支氣管平滑肌,抑制肥胖細胞釋出介質,促進黏液纖毛的清除能力,防止微細血管的滲漏,減少抗原刺激後繼發性氣道阻塞(即遲發反應)及敏感度的增加,並可降低肺動脈阻力和改善橫隔膜的收縮功能。
茶鹼雖亦屬於支氣管擴張劑,但其支氣管擴張作用,比β2交感神經興奮劑稍差。茶鹼的安全治療範圍很窄,它的中毒血清濃度(大於20微克/毫升)與治療所需血清濃度(10-20微克/毫升)十分接近。
緩慢釋放型茶鹼 (如Theovent LA、Phyllocontin、Uniphyllin等)由於一天只需服藥一次至兩次,會使氣喘病兒服藥的效率較好,且會使病兒的病情更加穩定,對夜間的氣喘發作效果尤佳。
對已使用適當的吸入性選擇性β型交感神經興奮劑與類固醇治療的急性氣喘發作病人,茶鹼的再添加並無法更進一步改善其氣喘發作狀態。但在某些嚴重的氣喘病人當他們對選擇性β型交感神經興奮劑與類固醇的初期投與反應不理想時,胺茶鹼(Aminophylline, 含85% Theophylline)的靜脈注射,可能可以迅速改善其臨床症狀。
當茶鹼的血清濃度大於20微克/毫升時,即可能出現中毒現象,其症狀包括 1) 經中樞引起的胃腸作用: 如噁心、嘔吐、甚至吐血;2)中樞神經刺激作用: 如失眠、頭痛、焦燥不安、甚至抽筋、毒性腦症;3)心臟毒性作用: 以竇性心跳過速最為常見。通常其早期毒性症狀的產生,常見於醫師急於迅速達到病人茶鹼血清治療濃度時。一歲以下的病兒由於其對茶鹼代謝及排除能力尚未成熟,故其每公斤使用劑量需隨著年齡減少而降低。
茶鹼目前的主要臨床用途乃於慢性氣喘病的維持治療,尤其是對夜間症狀的壓抑。它對已使用吸入性類固醇的病人,仍有非常顯著的加成作用,可幫助病人進一步地穩定其氣喘病症狀。
有關氣喘病治療藥物在臨床使用方面,茶鹼是最容易受到藥物、食物、或病人本身疾病等多種因素影響的,故當氣喘病兒平常即有規則在服用茶鹼類藥物時,其家屬須要了解下列狀況,以避免造成病兒茶鹼中毒或因血清中茶鹼濃度突然不足而導致氣喘病發作。常見的影響藥物包括Allopurinol、Cimetidine、Ciprofloxacin、Erythromycin、Propranolol、和troleandomycin等皆會降低茶鹼在體內的代謝,故合併使用時常會造成茶鹼中毒現象的產生。而Carbamazepine、Phenobarbital、Phenytoin、Rifapin、和Terbutaline等,則會提昇茶鹼在體內的代謝,故合併使用上述藥物時,為了維持茶鹼之療效需增加其劑量。在任何期間,若病人的日常飲食中蛋白質與醣類的比例有太顯著的改變,則會影響茶鹼的藥物代謝,如高蛋白低醣飲食能促進茶鹼的代謝,而低蛋白高醣飲食則會使其代謝變慢。炭烤食物中的某些成分可能會活化體內重要的cytochrome P-450 酵素系統,而加速茶鹼的代謝,故上述食物不宜突然長期且大量服用。持續24小時以上的發燒、心臟衰竭、肝臟疾病、會降低茶鹼在體內的代謝,而抽煙或二手煙則會增加茶鹼在體內的代謝。
支氣管擴張劑則包括交感神經興奮劑,副交感神經拮抗劑,和茶鹼。其中以β2交感神經興奮劑的效果最佳。我們將分別將此兩類藥物的最新發展及臨床應用詳細敘述如下:
β型交感神經興奮劑
此為目前被使用最普遍且支氣管擴張作用最有效的藥物。此交感神經興奮劑的主要作用乃與β2交感神經接受體結合後,會造成呼吸道平滑肌的鬆弛並影響肥胖細胞及嗜鹼性白血球的介質釋出,但當其作用β1交感神經接受體時則會造成對心臟血管的副作用。故此藥劑之選用以具備有高選擇性β2交感神經興奮作用者為佳。目前臨床上常使用的藥劑有下列數種:
Epinephrine: 同時具備有α,β1及β2型交感神經興奮劑的作用。此劑為相當有效的支氣管擴張劑,但因其具有顯著的心臟血管和神經系統的副作用,故近年來已逐漸被吸入性高選擇性β2支氣管擴張劑所取代。
Isoproterenol: 為作用最短的非選擇性β型交感神經興奮劑,因其易造成藥物耐受性且具備明顯的β1交感神經作用易造成對心臟的毒性副作用。
高選擇性β2交感神經興奮劑(Fenoterol、Terbutaline、Salbutamol、Procaterol、Hexoprenaline等): 為目前臨床上最常使用的藥物,其對心臟的副作用較少,而其作用時間較長。
新的長效型Beta 2 交感神經興奮劑(Salmeterol和Formoterol)噴霧使用其作用時間更延長為十二小時以上,但因其發揮作用的起始時間較較慢,不建議使用於氣喘病急性發作之時。長效型Beta 2 交感神經興奮劑的使用對於運動誘發型氣喘病與夜間氣喘的防治特別有用。長效型Beta 2 交感神經興奮劑可當作控制藥物,暫時與吸入型類固醇合併使用於單獨使用吸入型類固醇療效不佳(尤其有明顯夜間症狀者)的氣喘病人。
當病兒持續每天只使用β2交感神經興奮劑長達兩個禮拜以上後,會使病兒感受並自行調節其血液內氧氣、二氧化碳、及酸鹼度的能力降低;會減少其保護支氣管受刺激收縮的能力;且當停止使用後會引起反彈性氣道支氣管的敏感度增加,故我們並不建議每天規則性使用β2交感神經興奮劑,而只能於必要時才使用。當病兒需要每個禮拜使用三到四次以上的β2交感神經興奮劑時,應該儘速與小兒過敏免疫學專科醫師約診,以找出其造成氣喘病持續發作的原因加以避免之,並於必要時調整其抗過敏性發炎藥物的使用。
β2交感神經興奮劑的副作用包括肌肉震顫,心悸,心跳加速,和罕見的心律不整。大多數的副作用會隨著藥劑的繼續使用而減輕。
抗膽鹼激導性劑(anti-cholinergic agents)
抗膽鹼激導性劑的主要藥理學作用為降低迷走神經強度以達成擴張支氣管的目的。膽鹼激導性劑通常使用於當病人接受了噴霧式β2交感神經興奮劑仍反應不良者,以加強其支氣管擴張作用。目前本地使用的Ipratropium bromide(Atrovent) 噴霧劑為阿托平的四級銨衍生物,因其脂溶性降低不易穿透血管腦障壁,故中樞神經的副作用較少,且其有較佳的支氣管選擇性作用。
抗膽鹼激導性劑的支氣管擴張作用與β2交感神經興奮劑比較時,有較慢的開始作用時間,較低的最大支氣管擴張能力,和稍長的作用時間。抗膽鹼激導性劑當使用於臨床症狀控制不良的氣喘病人時,其療效亦隨之降低。抗發炎藥物,如口服或吸入性類固醇,或咽達永樂(cromolyn鈉,SCG)的合併使用,則可增加其反應。
抗膽鹼激導性劑的使用在治療氣喘病的地位並不十分顯著。其通常只被當作第二線的支氣管擴張劑,來與噴霧式β2交感神經興奮劑合併使用於嚴重且對一般治療反應不佳的氣喘病人。
抗膽鹼激導性劑若使用於有青光眼,前列腺肥大或心律不整病史者,需格外小心。其主要副作用為口乾及口臭。
茶鹼(Theophyline)
茶鹼的主要作用為抑制Phosphodiesterase,減少cAMP被分解,以達到支氣管擴張效果。其他作用尚可鬆弛支氣管平滑肌,抑制肥胖細胞釋出介質,促進黏液纖毛的清除能力,防止微細血管的滲漏,減少抗原刺激後繼發性氣道阻塞(即遲發反應)及敏感度的增加,並可降低肺動脈阻力和改善橫隔膜的收縮功能。
茶鹼雖亦屬於支氣管擴張劑,但其支氣管擴張作用,比β2交感神經興奮劑稍差。茶鹼的安全治療範圍很窄,它的中毒血清濃度(大於20微克/毫升)與治療所需血清濃度(10-20微克/毫升)十分接近。
緩慢釋放型茶鹼 (如Theovent LA、Phyllocontin、Uniphyllin等)由於一天只需服藥一次至兩次,會使氣喘病兒服藥的效率較好,且會使病兒的病情更加穩定,對夜間的氣喘發作效果尤佳。
對已使用適當的吸入性選擇性β型交感神經興奮劑與類固醇治療的急性氣喘發作病人,茶鹼的再添加並無法更進一步改善其氣喘發作狀態。但在某些嚴重的氣喘病人當他們對選擇性β型交感神經興奮劑與類固醇的初期投與反應不理想時,胺茶鹼(Aminophylline, 含85% Theophylline)的靜脈注射,可能可以迅速改善其臨床症狀。
當茶鹼的血清濃度大於20微克/毫升時,即可能出現中毒現象,其症狀包括 1) 經中樞引起的胃腸作用: 如噁心、嘔吐、甚至吐血;2)中樞神經刺激作用: 如失眠、頭痛、焦燥不安、甚至抽筋、毒性腦症;3)心臟毒性作用: 以竇性心跳過速最為常見。通常其早期毒性症狀的產生,常見於醫師急於迅速達到病人茶鹼血清治療濃度時。一歲以下的病兒由於其對茶鹼代謝及排除能力尚未成熟,故其每公斤使用劑量需隨著年齡減少而降低。
茶鹼目前的主要臨床用途乃於慢性氣喘病的維持治療,尤其是對夜間症狀的壓抑。它對已使用吸入性類固醇的病人,仍有非常顯著的加成作用,可幫助病人進一步地穩定其氣喘病症狀。
有關氣喘病治療藥物在臨床使用方面,茶鹼是最容易受到藥物、食物、或病人本身疾病等多種因素影響的,故當氣喘病兒平常即有規則在服用茶鹼類藥物時,其家屬須要了解下列狀況,以避免造成病兒茶鹼中毒或因血清中茶鹼濃度突然不足而導致氣喘病發作。常見的影響藥物包括Allopurinol、Cimetidine、Ciprofloxacin、Erythromycin、Propranolol、和troleandomycin等皆會降低茶鹼在體內的代謝,故合併使用時常會造成茶鹼中毒現象的產生。而Carbamazepine、Phenobarbital、Phenytoin、Rifapin、和Terbutaline等,則會提昇茶鹼在體內的代謝,故合併使用上述藥物時,為了維持茶鹼之療效需增加其劑量。在任何期間,若病人的日常飲食中蛋白質與醣類的比例有太顯著的改變,則會影響茶鹼的藥物代謝,如高蛋白低醣飲食能促進茶鹼的代謝,而低蛋白高醣飲食則會使其代謝變慢。炭烤食物中的某些成分可能會活化體內重要的cytochrome P-450 酵素系統,而加速茶鹼的代謝,故上述食物不宜突然長期且大量服用。持續24小時以上的發燒、心臟衰竭、肝臟疾病、會降低茶鹼在體內的代謝,而抽煙或二手煙則會增加茶鹼在體內的代謝。
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