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美國空軍是F-15最早也最大的使用者。


一架屬於佛羅里達州廷德爾空軍基地第325戰鬥機聯隊的F-15D正在投放熱焰彈第一架F-15A在1972年7月首飛，第一架F-15A（或稱做TF-15A）雙座型教練機在1973年7月首飛。第一架鷹式機（F-15B）在1974年11月成軍，而在1976年1月，完成了首架戰鬥部隊F-15的成軍。

單座型的F-15C和雙座型的F-15D在1979年加入美國空軍的行列，新機型具備PEP2000（Production Eagle Package 2000）的昇級，包括增加了2,000磅（約900公斤）的內載油量，可以加掛外部適形油箱的能力，最大起飛重量增加到68,000磅（約30,600公斤）。

F-15自1983年2月展開了多階段提昇計劃（Multistage Improvement Program，MSIP），1985年第一架MSIP型F-15C完成。MSIP包含了中央電腦，可程式武器控制組等的昇級，可使用較新型的AIM-7、AIM-9、和AIM-120A。還有擴充的戰術電戰系統，配備ALR-56C雷達警告接收器、ALQ-135反制裝置。最後43架還裝上了休斯APG-70雷達，其餘的F-15C也昇級為APG-63v1。

擊殺紀錄
直到2000年，F-15在空戰中，總共締造了104架擊墜紀錄而未被擊落，然而在1995年日本的一次實彈空戰訓練中，一架F-15J因為AIM-9安全裝置失常而擊落另一架F-15J。

主要的擊墜紀錄都是由以色列空軍在1982年的黎巴嫩戰爭（或稱第五次中東戰爭，以色列稱之為加利利和平行動）中締造的，許多敘利亞的俄製MiG-21（報告中的數量從80到92架不等）和少量的MiG-25被擊落，其中一部份是F-15的戰績。

沙烏地皇家空軍（Royal Saudi Air Force）在1984年與伊朗的小規模衝突中擊落二架F-4，波斯灣戰爭中擊落二架伊拉克幻象F1。

在波斯灣戰爭中，美國空軍締造了大部份的擊墜紀錄，大多都是用飛彈，而被擊落的敵機大部份都是被追擊，而不是直接向美軍發動的正面交火。在這場戰爭中，F-15被用於對地攻擊的比重和空優任務相當。不過其中F-15E也遭到地面炮火的攻擊而損失兩架，另外2003年的美伊戰爭中也有一架可能是被地面炮火擊落。

1999年科索沃戰爭中，美軍F-15C使用AIM-120B共擊落4架南斯拉夫MiG-29。

2001年2架以色列空軍F-15C擊落2架敘利亞空軍MiG-29。