看了一篇指導教授以前寫的文章
真的是令我好生佩服
怎麼會有這麼執著 又好學的人呢?
他就是蘇益仁教授
各位前幾天應該有在電視上看到他
他是國衛院臨床組主任
疾病管制局 首席科學家
ㄟ 記者都在問他SARS的問題
他還說你們別再去大陸啦
不過我要去給台商上一些衛生教育的課
....風險很高ㄋㄟ

嗯 其實是很想跟大家分享老師的文章
述說他年來的研究歷程
中間要是有專業的東東
各位就跳過吧

這麼有濟世救人之心
如此研究 令我嚮往之


與小兒嗜血症候群塵戰二十年 2000年

蘇益仁

　

一九九八年十一月，英國的血液學雜誌(BritishJ ournal of Hematology)刊出了我們以VP-16 (etoposide)治療台灣小兒嗜血症候群的研究結果，這是全世界第一篇有關這一疾病的長期追蹤報告，就像圍棋手下了那關鍵性的一著棋一樣，這一二十年來讓我們日思夜想的疾病征戰就將暫時告一段落。

二十年前，當我還是台大醫院病理科住院醫師時，馬偕醫院臨床病理科林媽利主任當時是台大病理主治醫師，我們每週都定期與小兒科部開病例討論會。每次遇到一種特殊而原因不明的小兒病例時，台大小兒科的李慶雲教授及血液科林國信教授就會對該疾病的診斷起了爭辯。這種小兒疾病是以類似感冒的症狀表現，但發燒卻持久不退。發病一兩過後血球開始下降、血小板減少，繼而肝機能受損，黃疸，最後小病人迅速死於敗血症。

我記得林媽利醫師總是給了一個十分特殊但意義模糊的病理診斷，那就是「組織球性骨髓細網細胞增生症(histiocytic medullary reticulosis, HMR」，這是一種吞噬細胞(macrophage)在淋巴系統及骨髓增生並吞噬血球(hemophagocytosis)的特殊病理現象，是1929年英國的Scott及Robb-Smith所首度倡用的病名。可是，HMR該病究竟是一種癌症或是一種感染性疾病，幾十年來在醫學界始終曖昧不清，但病人幾乎百分之百死亡。每次看到年輕的夫婦驟然間失去了一個健康活潑的幼兒，那種悲痛我感同身受，我估計台灣每年約有二十位小兒死於這樣的疾病。

1969年，血液學的權威，美國的Rappaport教授把這樣的病理變化稱為惡性組織球症(malignanthistiocytosis, MH)。從此，很多血液科醫師為HMR找到了診斷的依據，大家開始將HMR當成是一種惡性血癌治療。但治療的效果很差，大部份的病例最後仍是死亡。1979年，美國明尼蘇達大學的Risdall等人首度發表，很多病毒(virus) 引起的疾病，病理組織學上十分類似小兒HMR，有嚴重的組織球增生及血球吞噬現象，他稱之為病毒相關性嗜血症候群(virus-associated hemophagocytic syndrome, VAHS)，其中很多與腺病毒感染有關。Risdall的這一個發現對HMR或惡性組織球症的病因思考十分重要，醫學界至少對HMR有了不同的解釋，但同是一種病，HMR卻有兩種完全不同的診斷及治療方向，一種是惡性血癌，另一種卻是病毒感染，兩種診斷間彼此卻南轅北轍。

台大小兒科的手慶雲教授是感染科醫師，由病人主要叢集發病於每年約五至七月，他認為HMR是小兒的一種原因不明的病毒感染，而林國信教授接受Rappaport的惡性組織球症觀念，加上病人於骨髓內可以發現一些不成熟的異型大細胞，因此傾向於認定HMR是一種惡性血癌。每次遇到此種病例，兩位兒科的大教授總是爭持不下。但問題的關鍵是，不管是將HMR當病毒感染治療，或是當癌症治療，HMR病人終究都走上不歸路，因此也沒有機會去印證那一種觀念正確。因受到研究技術的限制，病理能提供的證據相當有限，但基本上病理醫師受到Rappaport的影響較大，林媽利醫師似乎也喜歡惡性組織球症的診斷。

1985年對台灣小兒HMR而言是一個轉捩點，我於二月由長庚醫院回到台大，在當年五月間連續接到三個小兒HMR的死亡解剖例，我開始對小兒這一致命性的疾病感到震撼，而深覺必須去解決病理診斷上的難題。我首度邀集了小兒科的張美惠醫師、林東燦醫師及林凱信醫師來思考，HMR究竟是什麼樣的疾病，我們必須去解決診斷上的困擾。三個小兒解剖例都有同樣的病理變化，包括脂肪肝及骨髓壞死，但最特殊的還是出現在脾、淋巴腺、骨髓、及肝內的吞噬細胞增生及血球吞噬現象。

機會總是因緣相生的，1985年底及1986年，我就讀台大病理研究所博士班，開始在細菌學科陳振陽教授的實驗室研究台灣地區的惡性淋巴瘤與Epstein-Barr病毒(EBV)的相關性。那時候分子生物學方法，如南方墨點法，已普遍應用來偵測病毒的存在。我首度發現，台灣地區的很多TAEB胞淋巴瘤含EBV，這是一件不可思議的科學發現，但在當時各方對我們的結果並不認同，因EBV在過去皆只報告與B細胞淋巴瘤及鼻咽癌有關而已。

於是帶著滿腦子的疑惑，我於1987年社哈佛大學進修分子生物學及免疫學，一年多的期間在波士頓Kadin教授的研究室，我總忘不了小兒嗜血症候群及EBV與T細胞淋巴瘤之關係，而急迫想回台研究這兩個問題。

1988年我對分子生物學的各項技術，包括原位雜合技術，已有了信心，因此與台大病理的謝宏忠醫師，重新把1985年那三例小兒HMR解剖例再拿出測定是否有病毒感染，結果十分令人震驚，三例解剖例的淋巴組織，以南方墨點及原位雜合技術，都證明台EBV病毒。小兒嗜血症候群竟然真的與病毒感染有關，這真是一項突破性的發現，我把一例A9282的結果發表在英國最著名的刺胳針(Lancet)雜誌。我們的病例在刺胳針雜誌發表以後，引發全世界一系列探討EBV與HMR或VAHS的研究，其中包括日本及瑞典。但最令我興奮的是1929年發表HMR在刺胳針的Scott竟遠從英國寫信給我，他說很高興看到我的文章。我收到他的信覺得簡直不可思議，因為在經過六十年後，他竟然還活著，他至少應已是九十歲以上的老人，而他竟還在讀Lancet，並寫信給我，顯然他很高興知道HMR與EBV病毒感染有關，我開始對英國學者起了一種深深的敬意。台大小兒科的陳榮隆醫師日後又把小兒科的十二例發表在美國臨床病理雜誌。從此，台灣地區小兒的此一致死性嗜血症候群已證明大部份是與EBV相關的一種病毒感染。

1990年國際EB病毒研討會在台灣花蓮中信飯店召開，全世界EB病毒研究的頂尖人物齊聚於台，我在會中首度披露EBV與T細胞淋巴瘤的證據，受到很大的迴響。當時美國Nebraska的Purtilo及明尼蘇達的Shapiro教授在會中報告美國免疫機能不全小兒所發生的一種X性連淋巴增生疾病(XLP)，此病與EBV幾乎百分之百相關，而且也常表現嗜血症候群，很像台灣的小兒HMR。我將台灣的HMR病例告訴他們，他們兩人表現了高度興趣。於是，在大會後，我們在台大舉行了一次討論會，也獲得了他們對『EMR的診斷支持，但因台灣的病例並無家族或性別差異，XLP與台灣小兒HMR可能是兩種不同的痛。我們也接受了他們的建議，開始對這些小兒給予一種突破性的治療，即以VP-16(etoposide)為主的一種免疫調控治療，並首度獲得了很好的治療反應。約有百分之五十的小兒疾病獲得了控制。陳榮隆醫師將結果發表在英國血液學雜誌。在此後的兩三年間，日本及香港學者也紛紛發表了一些相似的發現，他們對HMR的興趣甚至於凌駕於我們之上。

可是，為何小兒的EBV感染可以引起如此嚴重的致命性疾病呢?一般小兒的EBV感染頂多引起感染性單核球症(infectious mononucleosis)，在一兩週後會自然痊癒。HMR中吞噬細胞的活化增生，以及大量吞噬血球現象令我著迷及百思不解。1991年我的EBV與T細胞淋巴瘤主論文發表在血液學最著名的Blood雜誌。最重要的是，我同時發現到那些含EBV的T細胞淋巴瘤病例中也有約五分之一會死於嗜血症候群，與小兒『MMR病例的臨床及病理特徵十分類似。這一個結果給了我一個啟示，亦即，小兒HMR的EB病毒是不是也感染T細胞，而不是感染傳統的B細胞?EB病毒感染不同的淋巴細胞難道會引起絕然不同的臨床表現及生物學現象?

由於1992年代我們的分子技術已十分純熟，我的研究助理陳錞錞小姐進行了雙標示原位雜合法，證實了在小兒嗜血症候群的EBV很特殊地感染CD8T細胞，這是一個重要發現，我們把結果發表在著名的美國病理學雜誌(American Journal of Pathology)。很意外地，日本的學者甚至比我們早三個月發表相同的結果刊登在臨床研究雜誌，醫學研究的競爭之激烈於此可見。

由於EBV與T細胞淋巴瘤及小兒嗜血症候群的密切相關，為了讓自己在EBV領域能深入研究，我於1992年又遠赴英國伯明罕大學的Rickinson教授研究室研究一年，主要是想探討EBV引起T細胞淋巴瘤的原因及與嗜血症候群的關連。Rickinson教授是國際EBV研究的頂尖人物，我的博士班研究生賴宗鼎開始以EBV去感染T細胞及B細胞株，並比較在不同細胞株內的生物學意義。這一研究可以幫助瞭解HMR的病理機轉。很有趣的，當我們把EBV送進T細胞後，細胞激素腫瘤壞死因子(TNF)大量上升並釋放出。這些激素可以繼而刺激吞噬細胞活化，並使血球吞噬現象大為增加，十分可怕。因此，小兒HMR的發生乃肇因於EB病毒感染T細胞，繼而釋放TNF及其他激素，誘發吞噬細胞活化所致。我們似乎已為小兒HMR的病因及病理發生找到了證據。論文發表在頂尖的臨床研究雜誌(Journal of Clinical lnvestigation)。這一篇文章就像畫龍點睛，或像圍棋奠定勝利的一步棋一樣，我們已超越香港、日本以及瑞典，在小兒嗜血症候群的研究中領先國際。

1997年底及1998年，因在EBV與T細胞淋巴瘤及嗜血症候群上的貢獻，我開始接到世界各地的演講邀約，也被推薦為國際淋巴癌研究小組約二十位國際委員，負責WHO淋巴癌的分類。我也接到瑞典及日本研究小兒嗜血症候群的國際學會邀請，赴日本京都的年度大會上演講，我把台灣的經驗及在實驗室的成果在大會作了一個小時的主題演講。但事情並沒有那麼單純，當我發表了成大陳建旭醫師與台大自1993年來，以VP-16(etoposide)治療的22位小兒嗜血症候群的長期追蹤結果後，瑞典的Henter教授似乎有些莫名的反應。他很訝異，以他為首的國際研究小組的初步結果與台灣的經驗完全一樣，而我們反而此他們搶先一步發表在英國血液學雜誌，他們隨後也將日本、美國及瑞典的研究成果發表在1999年三月的B1ood。在醫學研究的領域中，相同的構想常在同一段時間成熟，如果沒有超人的努力，台灣是很難去與國際競爭的。

今年五月，我把這些二十年來的研究歷程在台灣病理學會年會首度發表，我特別感謝林媽利醫師在我住院醫師時的啟發，引起了我日後研究的興趣及好奇，其中幼兒快速死亡的悲痛及吞噬細胞惡形惡狀吞噬血球的震撼是我決心長久追求病因的一個重要原動力。與病毒研究有關的是，1995年我來到成大，設立了成大病毒中心，又遇到小兒腸病毒七十一型的流行，我已經知道要如何因應。回首前塵，二十年來的追尋歲月充滿玄妙與驚訝。如果沒有長久的努力及興趣，醫學研究是很難有突破的。我為小兒HMR多次飄洋過海，在異鄉不斷思考，也忍受那孤寂的歲月，但其成果卻是甜美的。其情其景就如本因坊勝利的圍棋手，終於落下了關鍵性的一子，的心自然浮現不可言喻的喜悅。


附:
造成嗜血症候群的原因以病毒感染為主，佔70%，成人與兒童都可能發生，腺病毒、腸病毒、巨細胞病毒、漢它病毒、登革熱、流感病毒、皰疹第六型病毒、日本腦炎、斑疹傷寒都可能致病。另外，細菌感染約佔5%到10%，癌症約佔3%到5%，有10%到20%原因不明。嗜血症候群致病機轉主要是患者體內免疫系統被刺激，形成吞噬細胞被活化，結果會大量釋放細胞激素(Cytokine)引起『細胞激素風暴』，免疫系統過度防衛，波及正常細胞，嚴重破壞正常細胞功能，造成發燒、肝皮腫大、黃疸、貧血及凝血病變、肝機能異常、脂肪肝、高血脂症，並引發細菌感染、黴菌感染、敗血症、肝肺等器官衰竭。