聖索菲亞在希臘語裡的意思是上帝智慧。其拉丁語名稱則為Sancta Sophia，希臘語全名是「Ναός τῆς Ἁγίας τοῦ Θεοῦ Σοφίας」，解作「上帝聖智教堂」，教堂供奉在正教基督教神學裡的耶穌。大教堂稱為「聖索菲亞」（Ἁγία Σοφία），是特別獻給天主聖智的那一位，即聖三中的聖言。這種對耶穌的稱呼可能源自保祿(保羅)對基督的描繪，格前1:24 「基督卻是天主的德能和天主的聖智（Σοφία）」。

在該教堂佇立的地點曾經存在過兩座被暴亂摧毀的教堂，公元532年拜占庭皇帝查士丁尼一世下令建造第三所教堂。在拜占庭雄厚的國力支持之下，由物理學家米利都的伊西多爾（Isidore of Miletus）及數學家特拉勒斯的安提莫斯設計的這所教堂在公元537年便完成了其建造。剛竣工時的聖索菲亞大教堂是正教會牧首巴西利卡形制的大教堂，在1519年被塞維亞主教座堂取代之前聖索菲亞大教堂一直是世界上最大的教堂。奧斯曼土耳其人在1453年征服君士坦丁堡，蘇丹穆罕默德二世下令將大教堂轉變為清真寺，還將鐘鈴、祭壇、聖幛、祭典用的器皿移去，用灰泥覆蓋基督教鑲嵌畫。日後又逐漸加上了一些伊斯蘭建築，如米哈拉布、敏拜爾及外面的四座叫拜樓。隨著土耳其共和國的建立，1934年該教堂失去了其宗教意義。1935年2月1日，這座建築重新以博物館的身份對世人開放。