文：張育寧　攝影：鄒福生

從重症肌無力症的新穎性生物標記研發成功開始，憑工研院生醫所副所長曾錙翎博士帶領工研院團隊，進一步開發「新穎性肝纖維化生物標記診斷標記套組」技術，未來將繼續以「診療用生物標記開發」計畫，逐步帶領台灣業者搶入商機無限的臨床生物標記分子診斷市場。

分子生物學研究不斷蓬勃發展，生物標記在醫療上的應用也越來越受到重視。在病人血液或是組織中，基因序列的變異及其表現程度之差異，皆可作為疾病之生物標記。目前臨床診斷上普遍使用的生物標記，靈敏度和專一性都不高，無法給予醫師足夠的診斷資訊，成為分子診斷產業發展中的瓶頸。
　在臨床診斷醫學上迫切需求高靈敏度及高專一性的疾病早期檢測生物標記的現實下，歐、美先進國家投入大量資源進行新穎性生物標記的開發研究，透過技術專利搶進全球龐大的醫療市場。根據估計，到了2009年，以生物標記為基礎的臨床用分子診斷產品和實驗室服務市場規模將達到140億美元。
　工研院在生技與醫療研究所副所長曾錙翎博士的帶領下，過去幾年致力於新穎性生物標記的開發研究，目前已有相當顯著的成果，為台灣進入商機無限的國際分子診斷產業，打下堅實的基礎。

曾錙翎博士以紮實的分子生物研究經驗，為台灣發展高附加價值的分子診斷產業貢獻心力。

診斷率近100%的新技術

　重症肌無力症(Myasthenia Gravis，簡稱MG)是人體自體免疫系統產生抗體，進而破壞干擾神經肌肉交接處，而造成局部廣泛性肌肉無力的疾病。患者一開始的症狀從眼皮下垂、複視與發音不清等輕微症狀開始，隨病程進展，逐步出現吞嚥困難、走路不穩，最後因為全身性肌肉無力而導致呼吸衰竭死亡。
除了肌肉無力的病徵外，重症肌無力症病患在臨床上也會出現胸線肥大或胸線瘤的症狀，若胸線瘤轉為惡性，也可能導致病人的死亡。
重症肌無力症屬於自體免疫性疾病。以美國為例，大約每十萬人中有14個病患，全美國大約有36,000個病例。根據財團法人中華民國肌無力症關懷協會的統計，台灣每十萬人中約有8個病患，其中以新光醫院的病例件最多，約有2,500例左右。
　重症肌無力症真正的致病因仍未確定，但已經證實是因為神經肌肉運動板的乙醯膽胺受體遭破壞，使得神經興奮信號無法傳達到肌肉。目前醫界尚未找到有效治療重症肌無力症的方法，只能透過藥物控制病情進展，正確診斷病程進展非常重要。
　目前醫界診斷重症肌無力症的主要方法，是透過乙醯膽鹼接受器自體抗原(AchR)，作為有效的診斷標的。但對於早期病患而言，乙醯膽鹼接受器自體抗原只有50%的陽性診斷率，一直到病患出現吞嚥困難等症狀，進入較嚴重的病程後期時，診斷機率才增高至75%-85%。這樣的檢測結果不利於早期治療，也不利於病患治療。
　在這樣的背景下，國衛院決定投入開發新的重症肌無力症生物標記。在國衛院蔡世峯教授的邀請下，曾錙翎於2003年中以雙方學研合作的方式加入協助此一計畫。
由曾錙翎領導的工研院團隊，花了半年的時間，研究人員成功開發出新穎性自體抗原篩選平台技術 (已獲得多國專利)，透過親和性液相層析法以及質譜儀，先篩選出高專一性的自體抗原，再搭配酵素免疫分析法(ELISA)，成功辨認出兩個蛋白抗體，成功開發重症肌無力症新穎性生物標記。
　「在新光醫院邱浩彰副院長的協助下，我們收集了209個病患樣本，最後終於找到兩個新的蛋白質抗體，」曾錙翎說，「透過這兩個新的生物標記，重症肌無力症的早期診斷率提高到98.6％，研究成果相當豐碩，目前已經申請美國、歐盟、台灣、日本和新加坡的專利。」
　不過，雖然有效提高早期診斷率，但無法提高良性胸線瘤或惡性胸線腫瘤預測率，以及無法有效監控疾病進程，仍然是研究團隊的遺憾。

生物標記開發技術發展里程碑

　之後，工研院逐漸有系統的投入疾病相關生物標記分子檢測領域，接下來幾年，除陸續展開幾項新穎性生物標記開發計畫，並自2006年開始的國家型「診療用生物標記開發計畫」中，鎖定國人/亞洲常見之肝、腎及癌症等疾病為研發重點。其中「新穎性肝纖維化生物標記診斷標記套組」技術，更是工研院在相關技術研發領域的重要里程碑。
　慢性肝病主要可以分為病毒性肝炎、酒精性肝炎、代謝性肝炎三種，台灣有六成五肝炎病患屬於病毒性肝炎，全球則有超過5.2億的病毒性慢性肝炎人口。目前病毒性肝炎中的B型肝炎已經廣泛使用疫苗，但C型肝炎卻還未有疫苗出現，形成肝病變防治上的缺口。
　慢性C型肝炎有85%的機率會引發肝纖維化，由於肝纖維化是肝癌病變的開端，因此能否準確診斷病患肝器官是否纖維化，成為慢性C型肝炎病變防治與管理的重要關鍵。
　目前醫界普遍採用肝穿刺病理切片的方式進行肝病變檢測，這種侵入式檢測不僅危險性高，而且因為穿刺區域誤差而造成的誤診機率也很高。

小心肝：全方位肝病診斷套組

　曾錙翎表示，開發「全方位肝病診斷套組」的目的，就是希望以國人的檢體樣本為研究基礎，針對B型、C型病毒型肝炎與酒精性肝病引發的肝纖維化、肝硬化與肝癌診斷，開發出低危險性的有效生物標記套組，監控病毒性慢性肝炎引起的肝病變病程的非侵入性分子檢測。
現已完成第一組肝病──肝纖維化之生物標記套組之原型開發，其肝纖維化疾病診斷率 (AUROC) 值達0.98，本新穎性生物標記套組可用於診斷C型肝炎病毒所引起之肝纖維化，同時也在B型肝炎病毒及酒精所引起之肝纖維化上也發現到同樣的現象。現已著手將此成果進行全球專利申請。

分子診斷技術產業發展露曙光

　 「診療用生物標記開發計畫」」，在新穎性生物標記技術開發設計的法規系統適應性、市場未來發展性等方面，都具有突破性的重要地位，由工研院主導技術開發，也讓台灣分子診斷產業走入國際市場露出曙光。
　首先，「診療用生物標記開發計畫」的研究團隊在開發之初，就將國際專利法規與美國和歐洲食品藥物管理局的各種嚴格標準納入考量，提出一套具有高度法規適應性的計畫。
　「台灣過去參與類似研究開發計畫的團隊幾乎都是學術單位人員，研究成果大部分都沒有申請專利；或是在申請專利前，即在國際會議或寫成論文發表，」曾錙翎解釋，「但是新技術發表後，就不符合國際上對於生物標記專利申請的『新穎性』規範，無法取得技術專利，也無法進入商品化研發階段，技術應用的美意就無法實現。」
　「新穎性」規範以歐洲最嚴格，過去國內由學術單位發起的相關技術開發都因此而無法在歐洲這個重要的醫療市場申請專利，也造成技術移轉的困難。「工研院的技術研發目的是為產業應用，由工研院來主導這樣的技術開發研究，可以避免這樣的問題發生。」

台灣分子產業邁向全球

　結合國內重要醫療院所，組成肝及腎診療用生物標記合作研發聯盟，是在工研院主導下的另一個重要創舉。所參與之臨床醫學中心從北至南遍及全台灣，鎖定的研發主軸皆由聯盟成員針對臨床需求及市場分析之後所設定，為國內少數有系統性規劃：由產品端倒過來設計臨床研究的診療用生物標記開發計畫。曾錙翎說，「因為工研院的中立角色，才能夠成功的消除個別醫療院所間的歧見，結合國內醫療病例資源，收集超過上萬個有效的病例樣本，作為研究基礎。」
　此外，而品質系統規範（QSR）是以生物標記為基礎之體外診斷（IVD）產品開發所必備之環境。此計畫中所建立高通量臨床樣品儲存及處理中心，無論是從硬體的生物安全性環境、e化的臨床檢體暨醫病資訊管理系統、臨床樣品管理到操作品質，均符合法規與國際接軌，除確保收集不易之臨床樣品的品質及合法性，更能加速生物標記臨床驗證及認證審查時程。
　「診療用生物標記開發計畫鎖定的疾病領域具有高市場價值，有別於一般傳統的診斷試驗平均20-30美元的價位，以生物標記為基礎之分子診斷試驗則為美金 300-500元，遠遠相差20倍。」曾錙翎強調，「在良好規畫及系統性的研究計畫下，希望最後的技術專利移轉到產業界，能夠帶領台灣進入高附加價值的分子診斷產業，更是我們最深的期盼。」例如，「新穎性肝纖維化生物標記診斷標記套組」技術的開發成功，即因病毒性肝炎、酒精性肝炎的人口數龐大，可望為業者帶來可觀商機。以美國市場上每次檢測費用100美元而言，預估至少會有22.5億美元的市場規模；而台灣以每次檢測費用200元新台幣，至少會有新台幣 44億元以上的市場。
　「新穎性生物標記的技術研發困難度極高，工研院的工作團隊傾全力投入，如今已經在肝纖化生物標記及糖尿病腎病變早期診斷生物標記開發有不錯的成果。我們希望能夠以開發具全球市場之高靈敏度及高專一性，並具專利保護之新穎性診療用生物標記診斷套組為基礎，帶領台灣進入高附加價值的分子診斷產業，」曾錙翎說。