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2020-06-29 15:58:21聖天使

國內外都在研究的抗體“雞尾酒療法”,會讓新冠肺炎治療效果1+1>2嗎?




6 月 22 日,中國工程院院士、軍事科學院軍事醫學研究院研究員陳薇領銜團隊和西湖大學周強實驗室團隊宣布發現了首個靶向刺突蛋白 N 端結構域的高效中和單克隆抗體。該抗體既能單獨使用發揮高水平的病毒中和作用,也可與針對受體結合域的抗體聯用作為高效的”雞尾酒療法”,為治療新冠肺炎提供了重要候選藥物。


這一項題為 A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2 的研究發表在 Science 上。




(來源: Science )


具有有效中和活性的靶向 SARS-CoV-2 S 蛋白的單克隆抗體(mAb)的開發,是針對 COVID-19 的治療性干預措施的重點。多數研究證明,可以針對 Spike(S)蛋白的受體結合域(RBD)上的表位開發抑制 S 蛋白與 ACE2 結合的 SARS-CoV-2 中和抗體。但單獨應用針對 RBD 的抗體可能會誘導病毒產生耐藥性突變。而在陳薇團隊鑒定出的名叫 4A8 的單克隆抗體(mAb)對真實和假型 SARS-CoV-2 均顯示出高中和效力,並可結合在非 RBD 表位,從而可添加到 SARS-CoV-2 的抗體”雞尾酒療法”中。


“雞尾酒療法”源自 20 世紀 90 年代末,美籍華裔科學家何大一提出的針對艾滋病治療的方法。通過將多種抗病毒藥物聯合使用來抑制病情,因為藥物的配置方法和配置雞尾酒很相似,將多種藥物混合,用特殊的方法將其混合均勻,所以稱做 “雞尾酒療法”。單一用藥可能讓患者產生耐藥性,而” 雞尾酒療法”可以減少耐藥性,最大限度的抑制病情,增強治療效果。


抗體療法的興起一定程度上推動了抗體 “雞尾酒療法” 的發展。近年來,隨着單克隆抗體製備技術的成熟以及血清療法的發展,抗體藥物蓬勃發展。目前全球上市的抗體藥物已有 50 多個品種,抗體雞尾酒療法的主要治療領域聚焦於抗腫瘤和抗感染。


腫瘤及感染領域的抗體“雞尾酒療法”

治療性單克隆抗體經過 30 多年的發展,已然成為生物醫藥的重要組成部分。2016 年全球抗體藥物的市場規模超過千億,截止目前,FDA 已經批准了 69 個抗體藥物,國內生產單抗的葯企也越來越多,技術日漸成熟。治療性單抗藥物種類多,發展更加成熟,臨床療效也顯著高於其他藥物。此外,治療性單抗具有特異性和有效性,這是它優於其他藥物的顯著特徵。治療性單抗藥物通常針對特定單一抗原,具有高度的特異性,能選擇性殺傷靶細胞。


但是,治療性單抗也出現了一系列問題,比如說隨之產生的耐藥性以及臨床應用中出現的不良反應。科學家開始嘗試聯合使用單抗或者利用抗體雞尾酒療法去治療腫瘤,抗體 “雞尾酒療法” 不同於聯合治療,並非是把兩種不同的藥物放在一起使用,而是在生產階段就考慮到了兩種單抗的特性,按照不同的比例將其混合,達到事半功倍的效果。


早在 2016 年,Heidi Ledford 博士就已經分析利用抗體 “雞尾酒療法” 治療癌症,其分析觀點 Cocktails for cancer with a measure of immunotherapy 發表在 Nature 上面。




(來源:Nature )


該分析介紹了腫瘤免疫的新發展前景是與其他療法聯合使用,目前科學家正在確定藥物混合的適當比例。在其中的一個實驗中,使用了兩種單抗分別是 Ipilimumab 和 Nivolumab,混合這兩種藥物。Ipilimumab 靶向 CTLA-4,CTLA-4 可抑制激活 T 細胞;而 Nivolumab 則是靶向 PD-1,當 T 細胞浸潤到腫瘤中或者腫瘤微環境中時,PD-1 就會降低 T 細胞效應。用這種化合物治療小鼠,發現腫瘤細胞的炎症反應更加強烈。


紀念斯隆凱特琳癌症中心 Michael Postow 博士表示:“我們有理由相信阻斷 CTLA-4 和 PD-1 能進一步殺死腫瘤細胞”。另一個試驗則顯示,單一使用 Ipilimumab 治療晚期黑色素瘤的應答率是 19%,混合使用 Ipilimumab 和 Nivolumab 的應答率則高達 58%。該試驗的研究成果發表在 The New England Journal of Medicine 上。




(來源:The New England Journal of Medicine)


目前治療腫瘤的抗體 “雞尾酒療法” 藥物主要是來自羅氏的 Pertuzumab 和 Trastuzumab 抗體組合,現在這款葯已經處於上市許可受理階段,或許不久將會面市。暫時還沒有其他處於上市許可階段的抗體雞尾酒療法藥物,其實此類藥物的研發很大程度上也受限於單抗藥物管線。


除了抗腫瘤領域外,抗體 “雞尾酒療法” 也應用於抗感染領域。多抗體聯合使用的的 “雞尾酒療法” 能減輕單一抗體療效受限和單葯使用產生的藥物耐受性。這種療法能把識別不同表位和不同抗原的抗體進行組合,從而發揮多種抗感染機制。目前,抗感染抗體治療藥物研究發展迅速,主要包括抗 HIV 病毒抗體、抗埃博拉病毒抗體和抗乙肝病毒抗體。


1. 應用於抗 HIV 病毒

美國哈佛醫學院、麻省理工學院等研究機構完成了一項關於“雞尾酒”療法的研究,研究指出一種由 3 種人免疫缺陷病毒 1 型(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)特異性單克隆抗體組成的雞尾酒中和抗體有望用於治療艾滋病。該研究成果 Therapeutic efficacy of potent neutralizing HIV-1-specific monoclonal antibodies in SHIV-infected rhesus monkeys 發表在 Nature 上。




(來源:Nature)


該研究團隊將這款雞尾酒抗體注入了 4 只感染了 SHIV 的恆河猴體內。一周後發現,這些猴子體內病毒降低至難以測試的水平。在後續測試中發現,研究人員單就雞尾酒中和抗體中的一種有效成分 PGT121 進行測試,也取得了同樣的效果。通過研究可以發現,獲得強效抗 HIV 抗體,特別是“廣泛中和抗體”,是治療 HIV 病毒的關鍵,也是治療艾滋病的一個研究方向。


2. 應用於抗埃博拉病毒

針對埃博拉病毒, 目前尚無批准上市的特異性預防和治療藥物。2018 年,對於埃博拉病毒研究取得了一定進展,這項研究成果 Development of a Human Antibody Cocktail that Deploys Multiple Functions to Confer Pan-Ebolavirus Protection 發表在了 Cell Host & Microbe 上面。




(來源:Cell Host & Microbe)


在試驗中,研究人員提出了一種由兩種廣泛中和的人類單克隆抗體的混合物 MBP134,可以作為治療埃博拉病毒的候選葯。試驗發現 MBP134 能有效中和所有埃博拉病毒,並在感染埃博拉的豚鼠中表現出比單獨服用 ADI-15878 更強的功效。經過改造後第二代雞尾酒 MBP134 AF ,可以有效利用自然殺傷(NK)細胞,進一步改善豚鼠抗 EBOV 和 SUDV 病毒的療效。




圖 | MBP134 AF Pan-ebolavirus antibody cocktail(來源:Cell Host & Microbe)


3、應用於抗乙肝病毒

抗體 “雞尾酒療法” 也被用於對乙肝病毒的藥物開發。最近 Vir Biotechnology 公司公布在研乙肝新葯 VIR-3434 正在進行 Ⅰ 期臨床試驗。VIR-3434 屬於單克隆抗體靶點,兼具治療性乙肝疫苗和抗病毒藥物兩種潛力作用。該公司表示,VIR-3434 與公司旗下的 VIR-2218 聯合應用之後,有望達到更高的功能性治癒率。


國內外目光鎖定抗體“雞尾酒療法”

自 COVID-19 病毒爆發以來,全球科研及醫療人員均在不斷尋找有效的治療方法。

今年 2 月,泰國曼谷拉察維蒂醫院(Rajavithi Hospital)醫生表示,將抗艾病葯洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋 (ritonavir),抗流感病毒藥特敏福(oseltamivir)組合使用,這種”雞尾酒療法”有助改善病情。由此,大眾的目光都轉向了“雞尾酒療法”。


今年 5 月,日本神奈川縣相模原中央醫院醫生以抗病毒”雞尾酒療法”(神經氨酸酶抑制抗流感葯、HIV 蛋白酶抑製藥、丙型肝炎治療藥物 RNA 聚合酶抑製藥)為基礎配合西維來司他鈉使 2 例 COVID-19 重症患者成功脫離呼吸機。


與此同時,羅氏(Roche)發布聲明稱,他們將在 6 月和美國吉立亞醫藥公司(Gilead)合作臨床 Ⅲ 期試驗,將類風濕性關節炎葯 “托珠單抗”(tocilizumab)安挺樂(Actemrac)和瑞德西韋(remdesivir)混合使用,以評估這種“雞尾酒療法” 的安全性和效力。試驗對象是新冠肺炎住院重症患者,試驗最後結果預計將在數個月內公布。


不過,對於”雞尾酒療法”治療 COVID-19 的效果,“雞尾酒療法”主要發明人何大一在接受葯明康德內容團隊採訪時表示,“要確認藥物’雞尾酒療法’的療效,還需要堅實的科學依據和嚴謹的臨床試驗。如果只是隨機把現有已獲批的藥物混合在一起,這樣的成功機率是非常低的。更好的治療辦法還是針對 COVID-19 的特效藥和疫苗。”


所以,除了在已有藥物中嘗試”雞尾酒療法”外,國內外研究團隊也在努力開發新的抗體 “雞尾酒療法” 藥物。

今年 6 月,禮來公司(Lilly)表示計劃在接下來的幾個月里測試多種新冠病毒中和抗體作為單葯,或作為抗體”雞尾酒療法”,治療 COVID-19 患者的作用。


6 月 13 日,再生元(Regeneron)宣布啟動 REGN-COV2 首個臨床試驗,REGN-COV2 是該公司開發的用於預防和治療 COVID-19 的研究性雙抗體”雞尾酒療法”。它由兩種與新冠病毒刺突蛋白的關鍵受體結合域(RBD)相結合的單克隆抗體構成。這兩款抗體的 RBD 結合位點不同,組合使用後可以降低病毒對單抗體的抗藥性。


中國工程院院士李蘭娟團隊在預印本平台 medRxiv 上發布的未經同行審議的新論文中指出,使用單抗體藥物治療病毒,效果會隨着時間的推移而下降,但使用多種抗體混合物的”雞尾酒療法”在面對病毒突變時仍然有效。---(DeepTech深科技)


https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/19/science.abc6952

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/

https://www.nature.com/news/cocktails-for-cancer-with-a-measure-of-immunotherapy-1.19745




*[李開復:AI割韭菜的階段已經過去了,怎麼賺錢是重點]*





據澎湃新聞報導,第三屆世界人工智能大會將於7月9日至7月11日在上海舉辦。此次大會以“智聯世界 共同家園”為主題,屆時,李開復將作為家嘉賓分享觀點。

人工智能的前景自不必說,李開復作為AI領域的資深研究者,創建的微軟亞洲研究院被譽為黃埔軍校,多次代表中國政商學界精英探討AI的未來。


早在2019年冬季達沃斯午餐會上,李開復就這樣說:“過去十年,在科技領域,沒有任何人能夠跟美國競爭,但是在人工智能時代,中國擁有數據,就是擁有人工智能的石油,“比如我們的微信、微博,可能比美國的產品更好用”。

李開復認為,五年以後,中國在AI方面的應用和價值的產生會超過美國。因為中國在在數據、市場、創業者、人才方面都具有巨大的優勢。


我國的AI前景如此廣闊,到底該如何搭上這班順風車?李開復其實早就給出了答案。





以往AI割韭菜的階段已經過去,如何賺錢是重點

AI公司賺錢嗎?會不會被割韭菜?

在極客公園和 B 站共同舉辦的 Rebuild 2020 Move on 現場,李開復這樣回答:“很多被認為不是 AI 公司的公司,它其實是 AI 公司,比如騰訊、阿里、谷歌、臉書、亞馬遜,它們靠 AI 優化投放、收入,拉長用戶使用時長,這些公司肯定是賺錢的。”


李開復認為,AI 真的可以割韭菜,在 AI 領域我們看到各種奇葩現象的出現,比如某公司的創始人是三個 AI 專家,在公司創立初期,只憑這三個大腦就能要到七個億的估值。主要是因為很多 VC 有虛榮心,想要參與 AI 項目。


但這個階段已經過去了。現在而言,特別是受疫情的影響,投資人審視的還是一個項目能不能賺到錢,怎樣節省現金流。而不是像以前一樣講更大的故事,拿更多的錢。


投資人越來越理智,AI領域的門檻也在上升,相關方面的人才也已經不在像以前那樣稀缺,這三個方面的原因,都在無形中促進行業內部的規範,未來的AI再不是被企業投資者追捧的站在頂峰的獨角獸,而是要全面普及了。




當前最重要的是要理解AI,認識AI

相較於個人層面,AI時代帶來的最直觀的影響,可能就是會大量取代我們的工作。人工智能的廣泛應用會全方位的轉變人們的生活方式狀態,面對可預知的改變,李開復提醒我們要甄別未來哪些職業會被淘汰。


他在《AI.未來》對這個話題做了系統分析:“華爾街的交易員,這個曾經很光鮮的職業很快消失了;未來的保安也會部分消失,因為攝像頭的監控,加上一些機器人巡視,已經不需要保安了;司機可能也會消失,還包括一些非常高端的白領,比如說放射科醫生,他們的看片能力不如機器人。”人工智能只要把數字拿來算一算、推一推,就可以做出各種比人更精確的決策、判斷、預測、分類。


李開復也預測了未來可能會消失的十種職業,分別是電話銷售/客戶支持/ 倉庫工人/出納和運營人員/ 電話接線員/ 出納員/收銀員/ 快餐店員/ 洗碗工/ 生產線質檢員 /快遞員。

說到底,AI在一些簡單的體力勞動,數據統計,不需要情感的工作上,要遠遠超於人類的能力。要想在未來時代里好好生存,我們更重要的是發掘自身的獨特性和不可替代性。

一句話,多學習,不做沒有思想的鹹魚!期待AI時代的到來!---(互聯網圈內事官方)